Myokin - Myokine

En myokine är en av flera hundra cytokiner eller andra små proteiner (~ 5-20 kDa) och proteoglykan peptider som produceras och frisätts av skelettmuskelceller (muskelfibrer) som svar på muskelsammandragningar . De har autokrina , parakrin- och/eller endokrina effekter; deras systemiska effekter uppträder vid picomolära koncentrationer.

Receptorer för myokiner finns på muskler, fett, lever, bukspottkörtel, ben, hjärta, immun- och hjärnceller. Placeringen av dessa receptorer återspeglar det faktum att myokiner har flera funktioner. Framförallt är de involverade i träningsassocierade metaboliska förändringar, liksom i metaboliska förändringar efter träningens anpassning. De deltar också i vävnadsregenerering och reparation, underhåll av hälsosam kroppsfunktion, immunmodulering ; och cellsignalering, uttryck och differentiering.

Historia

Definitionen och användningen av termen myokin inträffade först 2003. År 2008 identifierades det första myokinet, myostatin . Gp130-receptorcytokinet IL-6 ( Interleukin 6 ) var det första myokinet som befanns utsöndras i blodströmmen som svar på muskelsammandragningar.

Funktioner

Vid repetitiva skelettmuskelkontraktioner

Det finns en växande förståelse för skelettmuskulatur som ett sekretoriskt organ och myokiner som förmedlare av fysisk kondition genom regelbunden fysisk träning ( aerob träning och styrketräning ), samt ny medvetenhet om antiinflammatoriska och därmed förebyggande av sjukdomar aspekter av träning. Olika typer av muskelfibrer - långsamma ryckningsfibrer , oxidativa muskelfibrer , mellanliggande muskelfibrer och snabba muskelfibrer - släpper ut olika kluster av myokiner under sammandragning. Detta innebär att variation av träningstyper, särskilt aerob träning / uthållighetsträning och muskelsammandragning mot motstånd ( styrketräning ) kan erbjuda olika myokininducerade fördelar.

"Vissa myokiner utövar sina effekter i själva muskeln. Således är myostatin , LIF , IL-6 och IL-7 inblandade i muskelhypertrofi och myogenes , medan BDNF och IL-6 är inblandade i AMPK-medierad fettoxidation. IL-6 verkar också ha systemiska effekter på levern, fettvävnaden och immunsystemet och förmedlar överhörning mellan tarm L-celler och bukspottskörtelöar. Andra myokiner inkluderar de osteogena faktorerna IGF-1 och FGF-2 ; FSTL-1 , vilket förbättrar endotel kärlsystemet, och PGC -1alfa -beroende myokin irisin, som driver brun fettliknande utveckling. Studier under de senaste åren tyder på att det finns ännu oidentifierade faktorer, som utsöndras från muskelceller, som kan påverka tillväxten av cancerceller och bukspottkörtelns funktion. Många proteiner som produceras av skelettmuskeln är beroende av kontraktion; därför leder fysisk inaktivitet förmodligen till ett förändrat myokinsvar, vilket kan ge en potentiell mekanism för föreningen mellan ett stillasittande beteende och många kroniska sjukdomar. "

I hjärnans funktioner relaterade till neuroplasticitet, minne, sömn och humör

Fysisk träning utlöser snabbt betydande förändringar på organismenivå, inklusive utsöndring av myokiner och metaboliter av muskelceller. Aerob träning hos människor leder till exempel till betydande strukturella förändringar i hjärnan, medan hjulkörning hos gnagare främjar neurogenes och förbättrar synaptisk överföring, särskilt i hippocampus. Dessutom utlöser fysisk träning histonmodifieringar och proteinsyntes som i slutändan positivt påverkar humör och kognitiva förmågor. Speciellt är regelbunden träning något förknippad med en bättre sömnkvalitet, vilket kan förmedlas av muskelsekretomen.

Reglerar hjärtarkitektur

Hjärtmuskeln är utsatt för två typer av stress: fysiologisk stress, det vill säga träning; och patologisk stress, dvs sjukdomsrelaterad. På samma sätt har hjärtat två potentiella svar på antingen stress: hjärthypertrofi , som är en normal, fysiologisk, adaptiv tillväxt; eller hjärtombyggnad , vilket är en onormal, patologisk, felanpassad tillväxt. Efter att ha utsatts för endera stressen "väljer" hjärtat att slå på ett av svaren och stänga av det andra. Om den har valt den onormala vägen, det vill säga ombyggnad, kan träning vända detta val genom att stänga av ombyggnad och slå på hypertrofi. Mekanismen för att vända detta val är mikroRNA miR-222 i hjärtmuskelceller, som övar uppreglerar via okända myokiner. miR-222 undertrycker gener som är involverade i fibros och cellcykelkontroll.

Vid immunmodulering

Immunmodulering och immunregulering var ett särskilt fokus för tidig myokinforskning, eftersom, enligt Dr Bente Klarlund Pedersen och hennes kollegor, "samspelet mellan träning och immunsystemet gav en unik möjlighet att utvärdera rollen för underliggande endokrina och cytokinmekanismer."

Muskler påverkar människohandel och inflammation i lymfocyter och neutrofiler. Under träning kommer både neutrofiler och NK -celler och andra lymfocyter in i blodet. Långvarig, högintensiv träning leder till en minskning av antalet lymfocyter, medan koncentrationen av neutrofiler ökar genom mekanismer inklusive adrenalin och kortisol. Interleukin-6 har visat sig förmedla ökningen av kortisol : IL-6 stimulerar produktionen av kortisol och inducerar därför leukocytos och lymfocytopeni .

Specifika myokiner

Myostatin

Både aerob träning och styrketräning (motståndsövning) dämpar myostatinuttryck och myostatininaktivering förstärker de fördelaktiga effekterna av uthållighetsträning på ämnesomsättningen.

Interleukiner

Aerob träning framkallar ett systemiskt cytokinsvar, inklusive exempelvis IL-6, IL-1-receptorantagonist (IL-1ra) och IL-10 ( Interleukin 10 ) och koncentrationerna av kemokiner, IL-8, makrofaginflammatoriskt protein α (MIP-1α), MIP-1β och MCP-1 stiger efter kraftig träning. IL-6 upptäcktes allvarligt som en myokin på grund av observationen att det ökade på ett exponentiellt sätt som var proportionellt mot träningens längd och mängden muskelmassa som deltog i träningen. Denna ökning följs av uppkomsten av IL-1ra och det antiinflammatoriska cytokinet IL-10. I allmänhet skiljer sig cytokinsvaret på träning och sepsis med avseende på TNF-α . Således föregås cytokinsvaret vid träning inte av en ökning av plasma-TNF-a. Efter träning kan den basala plasmakoncentrationen av IL-6 öka upp till 100 gånger, men mindre dramatiska ökningar är vanligare. Den träningsinducerade ökningen av plasma-IL-6 sker på ett exponentiellt sätt och topp-IL-6-nivån uppnås i slutet av träningen eller kort därefter. Det är kombinationen av läge, intensitet och längd på träningen som avgör storleken på den träningsinducerade ökningen av plasma-IL-6.

IL-6 hade tidigare klassificerats som ett proinflammatoriskt cytokin. Därför trodde man först att det träningsinducerade IL-6-svaret var relaterat till muskelskada. Det har dock blivit uppenbart att excentrisk träning inte är förknippad med en större ökning av plasma-IL-6 än träning som involverar koncentriska ”icke-skadliga” muskelsammandragningar. Detta resultat visar tydligt att muskelskada inte krävs för att framkalla en ökning av plasma-IL-6 under träning. I själva verket kan excentrisk träning resultera i en försenad topp och en mycket långsammare minskning av plasma-IL-6 under återhämtningen.

IL-6, bland ett ökande antal andra nyligen identifierade myokiner, är således fortfarande ett viktigt ämne för myokinforskning. Det förekommer i muskelvävnad och i cirkulationen under träning på nivåer upp till hundra gånger bashastigheter, som noteras, och ses ha en gynnsam inverkan på hälsa och kroppsfunktion under de flesta omständigheter. P. Munoz-Canoves et al. skriva: "Det framgår konsekvent i litteraturen att IL-6, producerat lokalt av olika celltyper, har en positiv inverkan på muskelstamcellernas spridningskapacitet. Denna fysiologiska mekanism fungerar för att tillhandahålla tillräckligt med muskelprogenitorer i situationer som kräver ett högt antal av dessa celler, till exempel under processerna för muskelregenerering och hypertrofisk tillväxt efter en akut stimulans. IL-6 är också den grundande medlemmen i myokinfamiljen av muskelproducerade cytokiner. Muskelproducerad IL-6 faktiskt efter upprepade sammandragningar också har viktiga autokrin- och parakrinfördelar, som fungerar som myokin, för att reglera energimetabolismen, kontrollera till exempel metaboliska funktioner och stimulera glukosproduktion.Det är viktigt att notera att dessa positiva effekter av IL-6 och andra myokiner normalt är associerade med dess övergående produktion och kortsiktiga åtgärder. "

Interleukin 15

Interleukin-15 stimulerar fettoxidation, glukosupptag, mitokondriell biogenes och myogenes i skelettmuskel och fettvävnad. Hos människor har basala koncentrationer av IL-15 och dess alfa-receptor (IL-15Rα) i blod omvänt associerats med fysisk inaktivitet och fettmassa, särskilt fettfettmassan. Dessutom har IL-15/IL-15Rα-komplexet som svar på en enda session av motståndsövning relaterats till myofibrillars proteinsyntes ( hypertrofi ).

Hjärnhärledd neurotrofisk faktor

Hjärnhärledd neurotrofisk faktor ( BDNF ) är också en myokin, även om BDNF som produceras genom muskelkontrakt inte släpps ut i cirkulation. Snarare verkar BDNF som produceras i skelettmuskeln öka oxidationen av fett. Skelettmuskelaktivering genom träning bidrar också till en ökning av BDNF -utsöndring i hjärnan. En fördelaktig effekt av BDNF på neuronal funktion har noterats i flera studier. Dr Pedersen skriver, " Neurotrofiner är en familj av strukturellt relaterade tillväxtfaktorer, inklusive hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF), som utövar många av deras effekter på neuroner främst genom Trk-receptortyrosinkinaser. Av dessa är BDNF och dess receptor TrkB mest allmänt uttryckt i hjärnan. Men nyare studier visar att BDNF också uttrycks i icke-neurogena vävnader, inklusive skelettmuskel. BDNF har visat sig reglera neuronal utveckling och modulera synaptisk plasticitet. överlevnad, tillväxt och underhåll av neuroner och BDNF har betydelse för inlärning och minne, men BDNF har också identifierats som en nyckelkomponent i den hypotalamiska vägen som styr kroppsmassa och energihomeostas.

"Senast har vi visat att BDNF verkar vara en viktig aktör, inte bara i centrala metaboliska vägar utan också som en regulator för metabolism i skelettmuskeln. Hippocampusprover från donatorer av Alzheimers sjukdom visar minskat BDNF -uttryck och personer med Alzheimers sjukdom har lågt plasma nivåer av BDNF. Dessutom har patienter med större depression lägre nivåer av BDNF i serum än vanliga kontrollpersoner. Andra studier tyder på att plasma BDNF är en biomarkör för nedsatt minne och allmän kognitiv funktion hos åldrande kvinnor och en låg cirkulerande BDNF -nivå visades nyligen för vara en oberoende och robust biomarkör för dödlighetsrisk hos gamla kvinnor.Låga nivåer av cirkulerande BDNF finns också hos överviktiga individer och personer med diabetes typ 2. Dessutom har vi visat att det finns en cerebral produktion av BDNF och att detta hämmas under hyperglykemiska klämförhållanden hos människor. Denna sista upptäckt kan förklara den samtidiga upptäckten av låga cirkulerande nivåer av BDNF hos individer med typ 2 -diabetes och sambandet mellan låg plasma BDNF och svårighetsgraden av insulinresistens.

"BDNF verkar spela en roll i både neurobiologi och ämnesomsättning. Studier har visat att fysisk träning kan öka cirkulerande BDNF -nivåer hos människor. För att identifiera om hjärnan är en källa till BDNF under träning rodde åtta frivilliga i 4 timmar samtidigt som man tog blodprov erhölls från radialartären och den inre halsvenen.För att ytterligare identifiera de förmodade cerebrala regionerna som är ansvariga för BDNF -frisättning, dissekerades mushjärnor och analyserades för BDNF -mRNA -uttryck efter löpbandsträning.För människor, en BDNF -frisättning från hjärnan observerades i vila och ökade 2- till 3-faldigt under träning. Både i vila och under träning bidrog hjärnan med 70–80% av cirkulerande BDNF, medan detta bidrag minskade efter 1 timme av återhämtning. I möss inducerade träning en 3- till 5-faldig ökning av BDNF-mRNA-uttryck i hippocampus och cortex, toppar 2 timmar efter avslutad träning. Dessa resultat tyder på att hjärnan är en viktig men n ot den enda bidragsgivaren till att cirkulera BDNF. Dessutom blir cortex och hippocampus betydelse som källor till plasma BDNF ännu mer framträdande i svaret på träning. ”

När det gäller studier av träning och hjärnfunktion är en rapport från 2010 av särskilt intresse. Erickson et al. har visat att volymen av den främre hippocampus ökade med 2% som svar på aerob träning i en randomiserad kontrollerad studie med 120 äldre vuxna. Författarna sammanfattar också flera tidigare etablerade forskningsresultat rörande träning och hjärnfunktion: (1) Aerob träning ökar volymen grå och vit substans i den prefrontala cortexen hos äldre vuxna och ökar funktionen hos nyckelnoder i det exekutiva kontrollnätverket. (2) Större mängder fysisk aktivitet har associerats med besparingar i prefrontala och temporala hjärnregioner under en 9-årig period, vilket minskar risken för kognitiv försämring. (3) Volymerna i hippocampus och medial temporallob är större hos äldre vuxna med högre passform (större hippocampusvolymer har visat sig förmedla förbättringar i rymdminne). (4) Motionsträning ökar cerebral blodvolym och perfusion av hippocampus.

När det gäller studien från 2010 drar författarna slutsatsen: "Vi visar också att ökad hippocampusvolym är associerad med högre serumnivåer av BDNF, en medlare för neurogenes i dentatgyrus . Hippocampusvolym minskade i kontrollgruppen, men högre pre -interventionskondition försvagade delvis minskning, vilket tyder på att kondition skyddar mot volymförlust. Caudatkärnans och thalamusvolymerna påverkades inte av interventionen. Dessa teoretiskt viktiga fynd tyder på att aerob träning är effektiv för att vända hippocampus volymförlust i sen vuxen ålder, vilket åtföljs av förbättrad minnesfunktion. "

Decorin

Decorin är ett exempel på ett proteoglykan som fungerar som ett myokin. Kanzleiter et al har fastställt att detta myokin utsöndras under muskelsammandragning mot motstånd och spelar en roll för muskeltillväxt. De rapporterade den 1 juli 2014: "Det lilla leucinrika proteoglykandekorinet har beskrivits som ett myokin under en tid. Dock har dess reglering och påverkan på skelettmuskulatur (inte) undersökts i detalj. I (vår senaste) studie , rapporterar vi att decorin uttrycks differentiellt och frigörs som svar på muskelsammandragning med olika tillvägagångssätt. Decorin frigörs från sammandragande mänskliga myotubes och cirkulerande decorinnivåer ökar som svar på akut motståndsträning hos människor. Dessutom är decorinuttryck i skelettmuskel ökat hos människor och möss efter kronisk träning. Eftersom dekorin direkt binder myostatin, en potent hämmare av muskeltillväxt, undersökte vi en möjlig funktion av dekorin vid reglering av skelettmuskeltillväxt. pro-myogen faktor Mighty, som är negativt reglerad av myostatin. Vi fann också att Myod1 och follistatin ökade som svar på dekor i överuttryck. Dessutom minskades muskelspecifika ubiquitinligaser atrogin1 och MuRF1, som är involverade i atrofiska vägar, genom dekorinöveruttryck. Sammanfattningsvis tyder våra resultat på att decorin som utsöndras från myotubes som svar på träning är involverat i reglering av muskelhypertrofi och kan därför spela en roll i träningsrelaterade omstruktureringsprocesser av skelettmuskel. "

Irisin

Upptäckt

Irisin är en klyvad version av FNDC5 . Boström och medarbetare kallade den klyvade produkten irisin, efter den grekiska budbärargudinnan Iris . FNDC5 upptäcktes ursprungligen 2002 av två oberoende forskargrupper.

Fungera

Irisin (fibronektin typ III-domäninnehållande protein 5 eller FNDC5), ett nyligen beskrivet myokinhormon som produceras och utsöndras genom akut träning av skelettmuskler, antas binda vita fettvävnadsceller via obestämda receptorer. Irisin har rapporterats främja en brun fettvävnadsliknande fenotyp på vit fettvävnad genom att öka cellulär mitokondriell densitet och uttryck för avkoppling av protein -1, och därigenom öka fettförbrukning av fettvävnad via termogenes . Detta anses vara viktigt, eftersom överskott av visceral fettvävnad i synnerhet snedvrider hela kroppens energihomeostas, ökar risken för hjärt-kärlsjukdomar och ökar exponeringen för en miljö av fettvävnadsutsöndrade hormoner (adipokiner) som främjar inflammation och cellulärt åldrande. Författarna frågade om den positiva effekten av irisin på vit fettvävnad kan vara associerad med underhåll av telomerlängd , en väletablerad genetisk markör i åldringsprocessen. De drar slutsatsen att dessa data stöder uppfattningen att irisin kan ha en roll i moduleringen inte bara av energibalansen utan också åldringsprocessen.

Exogent irisin kan dock hjälpa till att öka energiförbrukningen och därmed minska fetma. Boström et al. rapporterade den 14 december 2012: "Eftersom bevarande av kalorier sannolikt skulle ge en överlevnadsfördel för däggdjur, verkar det paradoxalt att träning skulle stimulera utsöndringen av ett polypeptidhormon som ökar termogenes och energiförbrukning. En förklaring till det ökade irisinuttrycket med träning hos mus och människa kan ha utvecklats som en följd av muskelsammandragning under rysningar. Muskelutsöndring av ett hormon som aktiverar fett termogenes under denna process kan ge ett bredare, mer robust försvar mot hypotermi. Irisens terapeutiska potential är uppenbar. Exogent administrerad irisin inducerar brunning av subkutant fett och termogenes, och det kan antagligen beredas och levereras som en injicerbar polypeptid Ökad bildning av brunt eller beige/britfett har visat sig ha anti-fetma, antidiabetiska effekter i flera murina modeller och vuxna människor har betydande fyndigheter av UCP1 -positiva brunt fett. (Våra data visar) att även relativt korta behandlingar av överviktiga möss med irisin förbättrar glukoshemostasen och orsakar en liten viktminskning. Om längre behandlingar med irisin och/eller högre doser skulle orsaka mer viktminskning återstår att avgöra. Den globala, explosiva ökningen av fetma och diabetes föreslår starkt att man undersöker den kliniska användbarheten av irisin vid dessa och relaterade sjukdomar. En annan potentiellt viktig aspekt av detta arbete avser andra fördelaktiga effekter av träning, särskilt vid vissa sjukdomar för vilka det inte finns några effektiva behandlingar. De kliniska data som förbinder träning med hälsofördelar vid många andra sjukdomar tyder på att irisin också kan ha betydande effekter vid dessa störningar. "

Medan de murina fynden rapporterade av Boström et al. verkar uppmuntrande har andra forskare ifrågasatt om irisin fungerar på ett liknande sätt hos människor. Till exempel Timmons et al. noterade att över 1 000 gener uppregleras av träning och undersökte hur uttrycket av FNDC5 påverkades av träning hos ~ 200 människor. De fann att det bara uppreglerades hos mycket aktiva äldre människor, vilket ifrågasatte slutsatserna från Boström et al. Ytterligare diskussion om denna fråga finns i Wikipedia -posten för irisin under rubriken "funktion".

Osteonektin (SPARC)

Ett nytt myokin- osteonektin , eller SPARC (utsöndrat protein surt och rikt på cystein), spelar en viktig roll vid benmineralisering, cell-matrisinteraktioner och kollagenbindning. Osteonectin hämmar tumörgenes hos möss. Osteonektin kan klassificeras som en myokin, eftersom det visade sig att även en enda träning ökade dess uttryck och utsöndring i skelettmuskulaturen hos både möss och människor.

PGC-1

Peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma 1-alfa koaktivator ( PGC-1 alfa ) är en specifik myokin eftersom den stimulerar satellitceller, men stimulerar M1 och M2 makrofager ; M1-makrofager frigör interleukin 6 (IL-6), insulintillväxtfaktor typ 1 ( IGF-1 ) och vaskulär endotelväxtfaktor (VEGF), medan M2-makrofager huvudsakligen utsöndrar IGF-1, VEGF och monocytkemoattraktivt protein 1 (MCP-1) ) och hela denna process blir muskeln muskelhypertrofi.

Makrofager M2 stimulerar satellitceller för proliferation och tillväxt men M1 stimulerar blodkärl och producerar proinflammatoriska cytokiner endast M2 producerar antiinflammatoriska i muskler.

Myokin vid cancerbehandlingar

Myokinonkostatin M har visat sig hämma spridningen av bröstcancerceller, IL-6, IL-15, epinefrin och noradrenalin för rekrytering av NK-celler och ersättning av gamla neutrofiler till nya och mer funktionella och begränsa inducerad inflammation av makrofager M1 och ökning av makrofager M2 (antiinflammatorisk).

Referenser

externa länkar

• TED 2012: GÖR MER MIND FÖR ATT FLYTTA
• Dansk Center för Inflammation och Metabolism - publikationer länk