Medicinsk kemi - Medicinal chemistry
Medicinsk kemi och farmaceutisk kemi är discipliner vid skärningspunkten mellan kemi , särskilt syntetisk organisk kemi, och farmakologi och olika andra biologiska specialiteter, där de är inblandade i design , kemisk syntes och utveckling för marknaden för farmaceutiska medel eller bioaktiva molekyler ( läkemedel ).
Föreningar som används som läkemedel är oftast organiska föreningar , som ofta är indelade i de breda klasserna av små organiska molekyler (t.ex. atorvastatin , flutikason , klopidogrel ) och " biologics " ( infliximab , erytropoietin , insulin glargin ), varav de senare är mest ofta medicinska preparat av proteiner (naturliga och rekombinanta antikroppar , hormoner etc.). Oorganiska och organometalliska föreningar är också användbara som läkemedel (t.ex. litium- och platinabaserade medel, såsom litiumkarbonat och cisplatin samt gallium ).
I synnerhet medicinsk kemi i sin vanligaste praxis - med fokus på små organiska molekyler - omfattar syntetisk organisk kemi och aspekter av naturprodukter och beräkningskemi i nära kombination med kemisk biologi , enzymologi och strukturbiologi , tillsammans med syfte att upptäcka och utveckla nya terapeutiska medel. Praktiskt sett innebär det kemiska aspekter av identifiering, och sedan systematisk, grundlig syntetisk förändring av nya kemiska enheter för att göra dem lämpliga för terapeutiskt bruk. Den innehåller syntetiska och beräkningsmässiga aspekter av studiet av befintliga läkemedel och medel under utveckling i förhållande till deras bioaktiviteter (biologiska aktiviteter och egenskaper), dvs förståelse av deras struktur -aktivitetsrelationer (SAR). Farmaceutisk kemi är inriktad på kvalitetsaspekter av läkemedel och syftar till att säkerställa lämplighet för läkemedels ändamål.
Vid det biologiska gränssnittet kombineras medicinsk kemi för att bilda en uppsättning mycket tvärvetenskapliga vetenskaper, som sätter sina organiska, fysiska och beräkningsmässiga tyngdpunkter tillsammans med biologiska områden som biokemi , molekylärbiologi , farmakognosi och farmakologi , toxikologi och veterinärmedicin och humanmedicin ; dessa, med projektledning , statistik och affärsmetoder för läkemedel, övervakar systematiskt ändring av identifierade kemiska medel så att de efter farmaceutisk formulering är säkra och effektiva och därför lämpliga för användning vid behandling av sjukdomar.
På vägen för upptäckt av läkemedel
Upptäckt
Upptäckten är identifiering av nya aktiva kemiska föreningar, ofta kallade "träffar", som vanligtvis hittas genom analys av föreningar för en önskad biologisk aktivitet . Initiala träffar kan komma från att återanvända befintliga medel mot nya patologiska processer och från observationer av biologiska effekter av nya eller befintliga naturprodukter från bakterier, svampar, växter, etc. Dessutom kommer träffar också rutinmässigt från strukturella observationer av småmolekylära "fragment" "bunden till terapeutiska mål (enzymer, receptorer, etc.), där fragmenten fungerar som utgångspunkter för att utveckla mer kemiskt komplexa former genom syntes. Slutligen kommer träffar också regelbundet från massmätning av kemiska föreningar mot biologiska mål, där föreningarna kan komma från nya syntetiska kemiska bibliotek som är kända för att ha särskilda egenskaper (kinashämmande aktivitet, mångfald eller läkemedelslikhet, etc.), eller från historiska kemiska sammansättningar eller bibliotek skapade genom kombinatorisk kemi . Medan det finns ett antal tillvägagångssätt för identifiering och utveckling av träffar, är de mest framgångsrika teknikerna baserade på kemisk och biologisk intuition som utvecklats i teammiljöer genom år av rigorös praxis som enbart syftar till att upptäcka nya terapeutiska medel.
Hit to lead och lead optimering
Ytterligare kemi och analys är nödvändigt, först för att identifiera "triage" -föreningarna som inte tillhandahåller serier som visar lämpliga SAR- och kemiska egenskaper associerade med långsiktig utvecklingspotential, för att sedan förbättra de återstående träffserierna med avseende på den önskade primära aktiviteten, som liksom sekundära aktiviteter och fysiokemiska egenskaper så att medlet kommer att vara användbart när det administreras till riktiga patienter. I detta avseende kan kemiska modifieringar förbättra igenkänning och bindande geometrier ( farmakoforer ) av kandidatföreningarna, och därmed deras affinitet för deras mål, samt förbättra de fysikalisk -kemiska egenskaperna hos molekylen som ligger till grund för nödvändiga farmakokinetiska / farmakodynamiska (PK / PD) och toxikologiska profiler (stabilitet mot metabolisk nedbrytning, brist på geno-, lever- och hjärttoxicitet, etc.) så att den kemiska föreningen eller biologiska är lämplig för introduktion i djur- och människostudier.
Processkemi och utveckling
De sista syntetiska kemistegen innefattar produktion av en blyförening i lämplig mängd och kvalitet för att möjliggöra storskaliga djurförsök, och sedan kliniska prövningar på människor . Detta innebär optimering av syntesvägen för bulk industriell produktion, och upptäckten av den lämpligaste läkemedelsformulering . Den förra av dessa är fortfarande bailiwick för medicinsk kemi, den senare för in specialiseringen av formuleringsvetenskap (med dess komponenter i fysisk och polymer kemi och materialvetenskap). Den syntetiska kemins specialisering inom medicinsk kemi som syftar till anpassning och optimering av den syntetiska vägen för synteser i industriell skala på hundratals kilo eller mer kallas processyntes och innefattar grundlig kunskap om godtagbar syntetisk praxis i samband med storskaliga reaktioner (reaktionstermodynamik, ekonomi, säkerhet, etc.). Kritiskt i detta skede är övergången till strängare GMP -krav för materialhämtning, hantering och kemi.
Syntetisk analys
Den syntetiska metodik som används inom medicinsk kemi är föremål för begränsningar som inte gäller traditionell organisk syntes . På grund av möjligheten att skala preparatet är säkerheten av största vikt. Reagensens potentiella toxicitet påverkar metodiken.
Strukturell analys
Läkemedelsstrukturer bedöms på många sätt, delvis som ett sätt att förutsäga effekt, stabilitet och tillgänglighet. Lipinskis regel om fem fokuserar på antalet vätebindningsgivare och acceptorer, antal roterbara bindningar, ytarea och lipofilicitet. Andra parametrar enligt vilka medicinska kemister bedömer eller klassificerar sina föreningar är: syntetisk komplexitet, kiralitet, planhet och aromatiskt ringtal.
Strukturell analys av blyföreningar utförs ofta genom beräkningsmetoder före verklig syntes av liganden. Detta görs av ett antal skäl, inklusive men inte begränsat till: tid och ekonomiska överväganden (utgifter etc.). När liganden av intresse har syntetiserats i laboratoriet utförs analysen sedan med traditionella metoder (TLC, NMR, GC/MS och andra).
Träning
Medicinsk kemi är till sin natur en tvärvetenskaplig vetenskap, och utövare har en stark bakgrund inom organisk kemi, som så småningom måste kopplas till en bred förståelse för biologiska begrepp relaterade till cellmedicinska mål. Forskare inom medicinsk kemi är huvudsakligen industrivetenskapare (men se nedan) och arbetar som en del av ett tvärvetenskapligt team som använder sina kemiska förmågor, särskilt sina syntetiska förmågor, för att använda kemiska principer för att utforma effektiva terapeutiska medel. Utbildningens längd är intensiv, med utövare som ofta krävs för att uppnå en 4-årig kandidatexamen följt av en 4-6-årig doktorsexamen. oorganisk kemi. De flesta utbildningsprogrammen inkluderar också en postdoktoral stipendieperiod på 2 eller fler år efter att ha fått en doktorsexamen. i kemi, vilket gör att utbildningens totala längd sträcker sig från 10–12 års högskoleutbildning. Arbetsmöjligheter på masternivå finns dock också inom läkemedelsindustrin, och på det och Ph.D. nivå finns det ytterligare möjligheter till sysselsättning inom akademin och regeringen. Många medicinska kemister, särskilt inom akademin och forskning, tjänar också en Pharm.D. (läkare i apotek). Några av dessa PharmD/doktorandforskare är RPhs (registrerade apotekare).
Kandidatprogram i medicinsk kemi finns på traditionella medicinska kemi- eller farmaceutiska avdelningar, som båda traditionellt är associerade med farmaceutiska skolor och på vissa kemiavdelningar. Men majoriteten av de arbetande medicinska kemisterna har doktorsexamen (MS, men särskilt doktorsexamen) i organisk kemi, snarare än medicinsk kemi, och överväldigande av positioner är i upptäckt, där nätet nödvändigtvis kastas bredast och mest brett syntetisk aktivitet förekommer.
Vid upptäckten av småmolekylterapier är tyngdpunkten på utbildning som ger bredden av syntetisk erfarenhet och "takt" i bänkoperationer tydligt närvarande (t.ex. för individer med ren syntetisk organisk och naturlig produktsyntes i doktorand och postdoktoral positioner, ibid.). Inom de medicinska kemiska specialområdena som är förknippade med design och syntes av kemiska bibliotek eller genomförande av processkemi riktade mot livskraftiga kommersiella synteser (områden i allmänhet med färre möjligheter) är träningsvägar ofta mycket mer varierade (t.ex. fokuserad träning i fysisk organisk kemi, biblioteksrelaterade synteser, etc.).
Som sådan har de flesta nybörjare inom medicinsk kemi, särskilt i USA, ingen formell utbildning i medicinsk kemi utan får nödvändig medicinsk kemi och farmakologisk bakgrund efter anställning-vid inträdet i sitt arbete i ett läkemedelsföretag, där företaget ger sin speciella förståelse eller modell för "medichem" utbildning genom aktivt engagemang i praktisk syntes om terapeutiska projekt. (Detsamma gäller något för beräkningsmedicinska kemiska specialiteter, men inte i samma grad som i syntetiska områden.)
Se även
- Bioisostere
- Biologiska maskiner
- Läkemedelsdesign
- Farmakognosi
- Farmakokinetik
- Farmakologi
- Farmakofor
- Xenobiotisk metabolism
Referenser
externa länkar
Biokemi och molekylärbiologi vid Curlie