Erytropoietin - Erythropoietin
Erytropoietin ( / ɪ ˌ r ɪ ö r oʊ p ɔɪ . Ɪ t ɪ n , - r ə -, - p ɔɪ ɛ t ɪ n , - jag t ɪ n / ; EPO ), även känd som erytropoetin , haematopoietin eller haemopoietin , är ett glykoprotein cytokin som utsöndras huvudsakligen via njurarna som svar på cellulär hypoxi ; det stimulerar produktionen av röda blodkroppar ( erytropoies ) i benmärgen. Låga nivåer av EPO (cirka 10 mU /ml) utsöndras ständigt tillräckligt för att kompensera för normal omsättning av röda blodkroppar. Vanliga orsaker till cellulär hypoxi som resulterar i förhöjda nivåer av EPO (upp till 10 000 mU/ml) inkluderar eventuell anemi och hypoxemi på grund av kronisk lungsjukdom.
Erytropoietin produceras av interstitiella fibroblaster i njuren i nära anslutning till peritubulär kapillär och proximal tvinnad tubuli . Det produceras också i perisinusoidala celler i levern . Leverproduktion dominerar under fostrets och perinatala periodens gång; njurproduktionen dominerar i vuxen ålder. Det är homologt med trombopoietin .
Exogent erytropoietin, rekombinant humant erytropoietin (rhEPO), produceras med rekombinant DNA-teknik i cellkultur och kallas kollektivt erytropoiesstimulerande medel (ESA): två exempel är epoetin alfa och epoetin beta . ESAs används vid behandling av anemi i kronisk njursjukdom , anemi hos myelodysplasi , och anemi från cancer kemoterapi . Risker med terapi inkluderar död, hjärtinfarkt , stroke , venös tromboembolism och tumöråterfall. Risken ökar när EPO -behandling höjer hemoglobinnivåerna över 11 g/dL till 12 g/dL: detta bör undvikas.
rhEPO har använts olagligt som ett prestationshöjande läkemedel . Det kan ofta detekteras i blod på grund av små skillnader från det endogena proteinet; till exempel i funktioner för posttranslational modifiering .
Farmakologi
EPO är mycket glykosylerat (40% av total molekylvikt), med halveringstid i blod cirka 5 timmar. EPO: s halveringstid kan variera mellan endogena och olika rekombinanta versioner. Ytterligare glykosylering eller andra förändringar av EPO via rekombinant teknik har lett till ökad EPO: s stabilitet i blod (vilket kräver mindre frekventa injektioner).
Fungera
Röda blodkroppar
Erytropoietin är ett viktigt hormon för produktion av röda blodkroppar. Utan det sker ingen definitiv erytropoes . Under hypoxiska förhållanden kommer njuren att producera och utsöndra erytropoietin för att öka produktionen av röda blodkroppar genom att rikta in CFU-E , pro erytroblast och basofila erytroblast undergrupper i differentieringen. Erytropoietin har sin primära effekt på stamceller och föregångare till röda blodkroppar (som finns i benmärgen hos människor) genom att främja deras överlevnad genom att skydda dessa celler från apoptos eller celldöd.
Erytropoietin är den primära erytropoetiska faktorn som samarbetar med olika andra tillväxtfaktorer (t.ex. IL-3 , IL-6 , glukokortikoider och SCF ) som är inblandade i utvecklingen av erytroid- härkomst från multipotenta stamfäder . De burst-bildande enhets-erytroid ( BFU-E ) cellerna startar erytropoietinreceptoruttryck och är känsliga för erytropoietin. Efterföljande steg, den kolonibildande enheten-erytroid ( CFU-E ), uttrycker maximal erytropoietinreceptortäthet och är helt beroende av erytropoietin för ytterligare differentiering. Föregångare till röda blodkroppar, proerytroblaster och basofila erytroblaster uttrycker också erytropoietinreceptor och påverkas därför av den.
Ickehematopoetiska roller
Erytropoietin rapporterades ha en rad åtgärder utöver stimulering av erytropoes inklusive vasokonstriktion -beroende hypertoni , stimulerande angiogenes och främja cellöverlevnad via aktivering av EPO-receptorer vilket resulterar i anti-apoptotiska effekter på ischemiska vävnader. Detta förslag är emellertid kontroversiellt med många studier som inte visar någon effekt. Det är också oförenligt med de låga nivåerna av EPO -receptorer på dessa celler. Kliniska prövningar på människor med ischemiskt hjärta, neurala och renala vävnader har inte visat samma fördelar som hos djur. Dessutom har vissa forskningsstudier visat dess neuroprotektiva effekt på diabetisk neuropati, men dessa uppgifter bekräftades inte i kliniska prövningar som har utförts på de djupa peroneala, ytliga peroneala, tibiala och surala nerverna.
Handlingsmekanism
Erytropoietin har visat sig utöva sina effekter genom att binda till erytropoietinreceptorn (EpoR). EPO binder till erytropoietinreceptorn på ytan av röda blodkroppar och aktiverar en JAK2 -signalkaskad. Detta initierar vägarna STAT5 , PIK3 och Ras MAPK . Detta resulterar i differentiering, överlevnad och spridning av erytroidcellen. SOCS1, SOCS3 och CIS uttrycks också som fungerar som negativa regulatorer av cytokinsignalen.
Hög nivå av erytropoietinreceptoruttryck är lokaliserat till erytroida stamceller. Även om det finns rapporter om att EPO-receptorer finns i ett antal andra vävnader, såsom hjärta, muskler, njure och perifer/centrala nervvävnader, förvirras dessa resultat av ospecificitet av reagenser, såsom anti-EpoR-antikroppar. I kontrollerade experiment detekteras inte en funktionell EPO -receptor i dessa vävnader. I blodomloppet uttrycker röda blodkroppar själva inte erytropoietinreceptorn, så kan inte svara på EPO. Emellertid har indirekt beroende av röda cellers livslängd i blodet av erytropoietinnivåer i plasma rapporterats, en process som kallas neocytolys. Dessutom finns det avgörande bevis för att EPO -receptoruttryck är uppreglerat vid hjärnskada.
Syntes och reglering
Erytropoietinnivåerna i blodet är ganska låga i avsaknad av anemi, cirka 10 mU/ml. Vid hypoxisk stress kan emellertid EPO-produktionen öka upp till 1000 gånger och nå 10 000 mU/ml blod. Hos vuxna, är EPO främst syntetiseras av interstitiella celler i det peritubulära kapillärbädden av njurbarken , med ytterligare mängder som produceras i levern, och de pericyter i hjärnan . Reglering antas förlita sig på en återkopplingsmekanism som mäter blodsyresättning och järntillgänglighet. Konstitutivt syntetiserade transkriptionsfaktorer för EPO, kända som hypoxia-inducerbara faktorer , hydroxyleras och proteosomalt smälts i närvaro av syre och järn. Under normoxi hämmar GATA2 promotorregionen för EPO. GATA2 -nivåerna minskar under hypoxi och möjliggör främjande av EPO -produktion.
Medicinsk användning
Erytropoietiner tillgängliga för användning som terapeutiska medel produceras med rekombinant DNA -teknik inom cellodling och inkluderar Epogen/Procrit ( epoetin alfa ) och Aranesp ( darbepoetin alfa ); de används vid behandling av anemi till följd av kronisk njursjukdom , kemoterapiinducerad anemi hos patienter med cancer, inflammatorisk tarmsjukdom ( Crohns sjukdom och ulcerös kolit ) och myelodysplasi från behandling av cancer ( kemoterapi och strålning ). De bipacksedlar inkluderar boxed varningar av ökad risk för död, hjärtinfarkt , stroke , venös tromboembolism , och tumörrecidiv, särskilt när de används för att öka hemoglobinnivåer till mer än 11 g / dl till 12 g / dl.
Historia
1905 föreslog Paul Carnot tanken att ett hormon reglerar produktionen av röda blodkroppar. Efter att ha utfört experiment på kaniner som utsätts för blodsläpp , tillskrev Carnot och hans doktorand Clotilde-Camille Deflandre en ökning av röda blodkroppar hos kaninpersoner till en hemotrop faktor som kallas hemopoietin. Eva Bonsdorff och Eeva Jalavisto kallade den hemopoietiska substansen 'erytropoietin'. KR Reissman och Allan J. Erslev visade att en viss substans, som cirkuleras i blodet, kan stimulera produktionen av röda blodkroppar och öka hematokrit . Detta ämne renades och bekräftades som erytropoietin.
1977 renade Goldwasser och Kung EPO. Ren EPO möjliggjorde att aminosyrasekvensen delvis identifierades och genen isolerades. Syntetisk EPO användes först för att korrigera anemi 1987. År 1985 isolerade Lin et al den mänskliga erytropoietingenen från ett genomiskt fagbibliotek och använde den för att producera EPO. År 1989 godkände US Food and Drug Administration hormonet Epogen för användning vid vissa anemier.
Gregg L. Semenza och Peter J. Ratcliffe studerade EPO-genen och dess syreberoende reglering. Tillsammans med William Kaelin Jr. tilldelades de Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2019 för deras upptäckt av hypoxia-inducerbar faktor (HIF), som reglerar EPO-genen, liksom andra gener, som svar på hypoxi.
Biosimilars
I december 2007 godkändes Retacrit och Silapo för användning i Europeiska unionen.
Användning som dopningsprodukt
Som ett prestationshöjande läkemedel har EPO varit förbjudet sedan början av 1990-talet, men ett första test var inte tillgängligt förrän vid sommar-OS 2000 . Innan detta test var tillgängligt, fick vissa idrottare sanktionering efter att ha erkänt att de använt EPO, till exempel i Festina -affären , när en bil med dopningsprodukter för Festina cykellag hittades.
Det första dopningstestet inom cykling användes i La Flèche Wallonne 2001 . Den första ryttaren som testade positivt i det loppet var Bo Hamburger , även om han senare friades eftersom hans B-prov inte var avgörande.
Den US Postal Service Pro Cycling Team , under ledning av Lance Armstrong och Johan Bruyneel , sprang en sofistikerad doping program som varade i flera år under slutet av 1990-talet och början av 2000-talet. Erytropoietin var en vanlig substans som används av cyklisterna.
En studie från 2007 visade att EPO har en signifikant effekt på träningsprestanda, men en studie från 2017 visade att effekterna av EPO som administrerades till amatörcyklister inte skilde sig från placebo.
I mars 2019, amerikansk mixed martial artist och före detta UFC Bantamweight Champion T.J. Dillashaw testade positivt för EPO i ett drogtest som administrerades av USADA och blev fråntagen UFC -bantamviktstiteln och avbröts i 2 år.
Se även
Referenser
Vidare läsning
- Liu C, Huang C, Xie J, Li H, Hong M, Chen X, Wang J, Wang J, Li Z, Wang J, Wang W (oktober 2020). "Potentiell effekt av erytropoietin för att minska risken för dödlighet hos patienter med traumatisk hjärnskada: en systematisk granskning och metaanalys" . Biomed Res Int . 2020 : 7563868. doi : 10.1155/2020/7563868 . PMC 7644316 . PMID 33178833 .
- Takeuchi M, Kobata A (september 1991). "Strukturer och funktionella roller hos sockerkedjorna hos humana erytropoietiner". Glykobiologi . 1 (4): 337–46. doi : 10.1093/glykob/1.4.337 . PMID 1820196 .
- Semba RD, Juul SE (augusti 2002). "Erytropoietin i bröstmjölk: fysiologi och roll i spädbarns hälsa". Journal of Human Lactation . 18 (3): 252–61. doi : 10.1177/089033440201800307 . PMID 12192960 . S2CID 13546958 .
- Ratcliffe PJ (2002). "Från erytropoietin till syre: hypoxia-inducerbara faktorhydroxylaser och hypoxiasignalvägen". Blodrening . 20 (5): 445–50. doi : 10.1159/000065201 . PMID 12207089 . S2CID 46866485 .
- Westenfelder C (2002). "Oväntade njurverkan av erytropoietin". Experimentell nefrologi . 10 (5–6): 294–8. doi : 10.1159/000065304 . PMID 12381912 . S2CID 33343853 .
- Becerra SP, Amaral J (december 2002). "Erytropoietin-en endogen överlevnadsfaktor för näthinnan". New England Journal of Medicine . 347 (24): 1968–70. doi : 10.1056/NEJMcibr022629 . PMID 12477950 .
- Genc S, Koroglu TF, Genc K (mars 2004). "Erytropoietin och nervsystemet". Hjärnforskning . 1000 (1–2): 19–31. doi : 10.1016/j.brainres.2003.12.037 . PMID 15053948 . S2CID 46246546 .
- Fandrey J (juni 2004). "Syreberoende och vävnadsspecifik reglering av erytropoietingen-uttryck". American Journal of Physiology. Reglerande, integrerande och jämförande fysiologi . 286 (6): R977–88. doi : 10.1152/ajpregu.00577.2003 . PMID 15142852 . S2CID 697196 .
- Juul S (mars 2004). "Rekombinant erytropoietin som en neuroskyddande behandling: modeller in vitro och in vivo". Kliniker i perinatologi . 31 (1): 129–42. doi : 10.1016/j.clp.2004.03.004 . PMID 15183662 .
- Buemi M, Caccamo C, Nostro L, Cavallaro E, Floccari F, Grasso G (mars 2005). "Hjärna och cancer: erytropoietins skyddande roll". Medicinska forskningsrecensioner . 25 (2): 245–59. doi : 10.1002/med.20012 . PMID 15389732 . S2CID 46380760 .
- Sytkowski AJ (juli 2007). "Har erytropoietin en mörk sida? Eposignalering och cancerceller". Vetenskapens STKE . 2007 (395): pe38. doi : 10.1126/stke.3952007pe38 . PMID 17636183 . S2CID 43566459 .
externa länkar
- "Erytropoietin" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
- Översikt över all strukturinformation som finns tillgänglig i PDB för UniProt : P01588 (Erythropoietin) på PDBe-KB .