Stamcellfaktor - Stem cell factor

KITLG
Protein KITLG PDB 1exz.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisökning: PDBe RCSB
Identifierare
Alias KITLG , FPH2, FPHH, KL-1, Kitl, MGF, SCF, SF, SHEP7, DCUA, KIT ligand, DFNA69, SLF
Externa ID: n OMIM : 184745 MGI : 96974 HomoloGene : 692 GenCards : KITLG
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez

4254

17311
Ensembl

ENSG00000049130

ENSMUSG00000019966
UniProt

P21583

P20826
RefSeq (mRNA)

NM_003994
NM_000899

NM_013598
NM_001347156
RefSeq (protein)

NP_000890
NP_003985

NP_001334085
NP_038626
Plats (UCSC) Chr 12: 88,49 - 88,58 Mb Chr 10: 100,02 - 100,1 Mb
PubMed sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Stamcellfaktor (även känd som SCF , KIT-ligand , KL eller stålfaktor ) är ett cytokin som binder till c-KIT-receptorn ( CD117 ). SCF kan existera både som ett transmembranprotein och ett lösligt protein . Detta cytokin spelar en viktig roll vid hematopoes (bildning av blodkroppar), spermatogenes och melanogenes .

Produktion

Genen som kodar stamcellsfaktor (SCF) finns på Sl-lokuset hos möss och på kromosom 12q22-12q24 hos människor. De lösliga och transmembrana formerna av proteinet bildas genom alternativ splitsning av samma RNA -transkript,

Figur 1: Alternativ splitsning av samma RNA -transkript producerar lösliga och transmembrana former av stamcellsfaktor (SCF).

Den lösliga formen av SCF innehåller ett proteolytiskt klyvningsställe i exon 6. Klyvning på detta ställe gör att den extracellulära delen av proteinet kan frigöras. Transmembranformen av SCF bildas genom alternativ skarvning som utesluter exon 6 (figur 1). Båda formerna av SCF binder till c-KIT och är biologiskt aktiva.

Lösligt och transmembrant SCF produceras av fibroblaster och endotelceller . Löslig SCF har en molekylvikt på 18,5 KDa och bildar en dimer. Det detekteras i normalt humant blodserum med 3,3 ng/ml.

Roll i utvecklingen

SCF spelar en viktig roll vid hematopoiesen under embryonal utveckling. Platser där hematopoies äger rum, såsom fosterlever och benmärg, uttrycker alla SCF. Möss som inte uttrycker SCF dör i livmodern av svår anemi. Möss som inte uttrycker receptorn för SCF (c-KIT) dör också av anemi. SCF kan fungera som vägledande ledtrådar som leder hematopoetiska stamceller (HSC) till deras stamcellsnisch (mikromiljön där en stamcell finns), och det spelar en viktig roll för HSC -underhåll. Icke-dödliga punktmutanter på c-KIT-receptorn kan orsaka anemi, minskad fertilitet och minskad pigmentering.

Under utvecklingen spelar närvaron av SCF också en viktig roll vid lokalisering av melanocyter , celler som producerar melanin och kontrollerar pigmentering. Vid melanogenes migrerar melanoblaster från neurala toppen till sina lämpliga platser i epidermis. Melanoblaster uttrycker KIT -receptorn, och man tror att SCF leder dessa celler till sina terminalplatser. SCF reglerar också överlevnad och spridning av fullt differentierade melanocyter hos vuxna.

Vid spermatogenes uttrycks c-KIT i urkimceller, spermatogoni och i urocyter. Det uttrycks också i de ursprungliga könscellerna hos honor. SCF uttrycks längs de vägar som könscellerna använder för att nå sin slutliga destination i kroppen. Det uttrycks också i slutdestinationerna för dessa celler. Precis som för melanoblaster hjälper detta till att vägleda cellerna till deras lämpliga platser i kroppen.

Roll i hematopoiesis

SCF spelar en roll i regleringen av HSC i stamcellsnischen i benmärgen. SCF har visat sig öka HSC: s överlevnad in vitro och bidrar till självförnyelse och underhåll av HSC in vivo. HSC i alla utvecklingsstadier uttrycker samma nivåer av receptorn för SCF ( c-KIT ). Stromacellerna som omger HSC är en komponent i stamcellsnischen, och de släpper ut ett antal ligander, inklusive SCF.

Figur 2: Ett diagram över en hematopoetisk stamcell (HSC) inuti dess nisch. Det ligger intill stromaceller som utsöndrar ligander, såsom stamcellsfaktor (SCF).

I benmärgen ligger HSC och hematopoetiska stamceller intill stromaceller, såsom fibroblaster och osteoblaster (figur 2). Dessa HSC förblir i nischen genom att följa ECM -proteiner och själva stromacellerna. SCF har visat sig öka vidhäftningen och kan därför spela en stor roll för att säkerställa att HSC: er förblir i nischen.

En liten andel av HSC lämnar regelbundet benmärgen för att komma in i cirkulation och återgår sedan till sin nisch i benmärgen. Man tror att koncentrationsgradienter för SCF, tillsammans med kemokinet SDF-1 , gör att HSC: er kan hitta tillbaka till nischen.

Hos vuxna möss leder injektionen av ACK2 anti-KIT-antikroppen , som binder till c-Kit-receptorn och inaktiverar den, till allvarliga problem vid hematopoes. Det orsakar en signifikant minskning av antalet HSC och andra hematopoetiska stamceller i benmärgen. Detta tyder på att SCF och c-Kit spelar en viktig roll för hematopoetisk funktion i vuxen ålder. SCF ökar också överlevnaden av olika hematopoetiska stamceller, såsom megakaryocytprogenitorer , in vitro. Dessutom fungerar det med andra cytokiner för att stödja kolonitillväxten av BFU-E, CFU-GM och CFU-GEMM4. Hematopoetiska stamceller har också visat sig migrera mot en högre koncentrationsgradient av SCF in vitro, vilket tyder på att SCF är inblandat i kemotaxi för dessa celler.

Foster -HSC är känsligare för SCF än HSC från vuxna. Faktum är att fetala HSC i cellodling är 6 gånger mer känsliga för SCF än vuxna HSC baserat på den koncentration som möjliggör maximal överlevnad.

Uttryck i mastceller

Mastceller är de enda terminalt differentierade hematopoetiska cellerna som uttrycker c-Kit-receptorn. Möss med SCF- eller c-Kit- mutationer har allvarliga defekter i produktionen av mastceller, som har mindre än 1% av de normala nivåerna av mastceller. Omvänt ökar injektionen av SCF mastcellstal nära injektionsstället med över 100 gånger. Dessutom främjar SCF mastcellsadhesion, migration, proliferation och överlevnad. Det främjar också frisättning av histamin och tryptas, som är inblandade i det allergiska svaret.

Lösliga och transmembrana former

Närvaron av både lösligt och transmembrant SCF krävs för normal hematopoetisk funktion. Möss som producerar löslig SCF men inte transmembran SCF lider av anemi, är sterila och saknar pigmentering. Detta tyder på att transmembran SCF spelar en särskild roll in vivo som är separat från den för löslig SCF.

c-KIT-receptor

Huvudartikel: CD117
Figur 3: c-Kit-uttryck i hematopoetiska celler

SCF binder till c-KIT-receptorn (CD 117), ett receptortyrosinkinas . c-Kit uttrycks i HSC, mastceller, melanocyter och könsceller. Det uttrycks också i hematopoetiska stamceller inklusive erytroblaster, myeloblaster och megakaryocyter. Men med undantag för mastceller minskar uttrycket när dessa hematopoietiska celler mognar och c-KIT inte är närvarande när dessa celler är helt differentierade (figur 3). SCF-bindning till c-KIT gör att receptorn homodimeriseras och auto-fosforylerar vid tyrosinrester. Aktiveringen av c-Kit leder till aktivering av flera signalkaskader, inklusive RAS/ERK, PI3-Kinase, Src kinas och JAK/STAT-vägar.

Klinisk relevans

SCF kan användas tillsammans med andra cytokiner för att odla HSC och hematopoetiska stamfäder. Expansionen av dessa celler ex-vivo (utanför kroppen) skulle möjliggöra framsteg inom benmärgstransplantation , där HSC överförs till en patient för att återupprätta blodbildning. Ett av problemen med att injicera SCF för terapeutiska ändamål är att SCF aktiverar mastceller. Injektionen av SCF har visat sig orsaka allergiliknande symptom och spridning av mastceller och melanocyter.

Kardiomyocytspecifikt överuttryck av transmembran SCF främjar stamcellmigration och förbättrar hjärtfunktionen och djuröverlevnad efter hjärtinfarkt.

Interaktioner

Stamcellfaktor har visat sig interagera med CD117 .

Referenser

Vidare läsning

externa länkar