Fusionsgen - Fusion gene
En fusionsgen är en hybridgen bildad av två tidigare oberoende gener. Det kan uppstå som ett resultat av translokation , interstitiell radering eller kromosomal inversion . Fusionsgener har visat sig förekomma i alla huvudtyper av mänsklig neoplasi . Identifieringen av dessa fusionsgener spelar en framträdande roll för att vara en diagnostisk och prognostisk markör.
Historia
Den första fusionsgenen beskrevs i cancerceller i början av 1980 -talet. Upptäckten baserades på upptäckten 1960 av Peter Nowell och David Hungerford i Philadelphia av en liten onormal markör kromosom hos patienter med kronisk myeloisk leukemi -Första konsekvent kromosom avvikelse upptäcktes i ett mänskligt malignitet senare utsett Philadelphia-kromosomen . År 1973 visade Janet Rowley i Chicago att Philadelphia -kromosomen hade sitt ursprung genom en translokation mellan kromosomer 9 och 22 , och inte genom en enkel radering av kromosom 22 som man tidigare trodde. Flera utredare i början av 1980 -talet visade att Philadelphia -kromosomtranslokationen ledde till bildandet av en ny BCR/ABL1 -fusionsgen, sammansatt av 3' -delen av ABL1 -genen i brytpunkten på kromosom 9 och 5' -delen av en gen som heter BCR i brytpunkten i kromosom 22. 1985 fastställdes tydligt att fusionsgenen på kromosom 22 producerade ett onormalt chimärt BCR/ABL1 -protein med förmåga att inducera kronisk myeloid leukemi.
Onkogener
Det har varit känt i 30 år att motsvarande genfusion spelar en viktig roll vid tumorgenes. Fusionsgener kan bidra till tumörbildning eftersom fusionsgener kan producera mycket mer aktivt onormalt protein än icke-fusionsgener. Ofta är fusionsgener onkogener som orsakar cancer ; dessa inkluderar BCR-ABL , TEL-AML1 ( ALL med t (12; 21)), AML1-ETO ( M2 AML med t (8; 21)), och TMPRSS2 - ERG med en interstitiell deletion på kromosom 21 , ofta förekommer i prostatacancer. I fallet med TMPRSS2-ERG, genom att störa androgenreceptor (AR) -signalering och hämma AR-uttryck med onkogen ETS-transkriptionsfaktor, reglerar fusionsprodukten prostatacancer. De flesta fusionsgener finns från hematologiska cancerformer , sarkom och prostatacancer . BCAM-AKT2 är en fusionsgen som är specifik och unik för högkvalitativ serös äggstockscancer .
Onkogena fusionsgener kan leda till en genprodukt med en ny eller annan funktion än de två fusionspartnerna. Alternativt fusioneras en proto-onkogen till en stark promotor , och därigenom sätts den onkogena funktionen till funktion genom en uppreglering som orsakas av den starka promotorn för uppströms fusionspartner. Det senare är vanligt vid lymfom , där onkogener ställs vid sidan av promotorerna för immunglobulingenerna . Onkogena fusionstranskript kan också orsakas av trans-splitsning eller genomläsning händelser.
Eftersom kromosomala translokationer spelar en så viktig roll vid neoplasi har en specialiserad databas med kromosomavvikelser och genfusioner vid cancer skapats. Denna databas kallas Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer.
Diagnostik
Förekomst av vissa kromosomavvikelser och deras resulterande fusionsgener används vanligtvis inom cancerdiagnostik för att ställa en exakt diagnos. Kromosom banding analys , fluorescens in situ- hybridisering (FISH), och RT-PCR (RT-PCR) är vanliga metoder som används vid diagnostiska laboratorier. Dessa metoder har alla sina olika tillkortakommanden på grund av den mycket komplicerade cancergenom . Den senaste utvecklingen som hög genomströmningssekvensering och anpassade DNA-mikroarrayer ger ett löfte om introduktion av effektivare metoder.
Evolution
Genfusion spelar en nyckelroll i utvecklingen av genarkitektur. Vi kan observera dess effekt om genfusion sker i kodande sekvenser. Dubblering, sekvensdivergens och rekombination är de viktigaste bidragsgivarna i arbetet inom genutveckling. Dessa händelser kan förmodligen producera nya gener från redan existerande delar. När genfusion sker i icke-kodande sekvensregion kan det leda till felreglering av uttrycket av en gen som nu är under kontroll av cis-regulatoriska sekvensen för en annan gen. Om det händer i kodande sekvenser, orsakar genfusion sammansättningen av en ny gen, då tillåter det att nya funktioner uppträder genom att lägga till peptidmoduler i multidomänprotein. Detekteringsmetoderna för att inventera genfusionshändelser i stor biologisk skala kan ge insikter om proteinernas multimodulära arkitektur.
Purins biosyntes
Den puriner adenin och guanin är två av de fyra informations kodning baser den universella genetiska koden . Biosyntes av dessa puriner sker genom liknande, men inte identiska, vägar i olika arter av de tre livsområdena, Archaea , Bacteria och Eukaryotes . Ett stort särdrag hos purins biosyntetiska vägar i bakterier är förekomsten av genfusioner där två eller flera purins biosyntetiska enzymer kodas av en enda gen. Sådana genfusioner är nästan uteslutande mellan gener som kodar för enzymer som utför sekventiella steg i den biosyntetiska vägen. Eukaryota arter uppvisar i allmänhet de vanligaste genfusionerna som ses i bakterierna, men har dessutom nya fusioner som potentiellt ökar metaboliskt flöde.
Upptäckt
Under de senaste åren har nästa generations sekvenseringsteknik redan blivit tillgänglig för att screena kända och nya genfusionshändelser i en genomomfattande skala. Förutsättningen för storskalig detektion är emellertid en sekvensering i parad ände av cellens transkriptom . Fusionsgenens detektering riktas främst mot dataanalys och visualisering. Vissa forskare har redan utvecklat ett nytt verktyg som heter Transcriptome Viewer (TViewer) för att direkt visualisera upptäckta genfusioner på transkriptnivå.
Forskningsapplikationer
Biologer kan också medvetet skapa fusionsgener för forskningsändamål. Fusionen av reportergener till de regulatoriska elementen i gener av intresse tillåter forskningar att studera genuttryck. Reportergenfusioner kan användas för att mäta aktivitetsnivåer hos genregulatorer, identifiera de regulatoriska platserna för gener (inklusive de signaler som krävs), identifiera olika gener som regleras som svar på samma stimulans och artificiellt styra uttrycket av önskade gener i synnerhet celler. Till exempel, genom att skapa en fusionsgen av ett protein av intresse och grönt fluorescerande protein , kan proteinet av intresse observeras i celler eller vävnad med användning av fluorescensmikroskop . Proteinet som syntetiseras när en fusionsgen uttrycks kallas ett fusionsprotein .
Se även
Referenser
externa länkar
- ChiTaRS 5.0 : The Improved Database of Chimeric Ttanscripts and RNA-seq Data.
- ChiPPI : Serverprotein-protein-interaktionen av chimära proteiner.
- ChimerDB 2.0 : en kunskapsbas för fusionsgener uppdaterad.
- dbCRID : en ny, omfattande databas över mänskliga CR-händelser och associerade sjukdomar (både tumör och icke-tumör) med detaljerad dokumentation av CR-händelserna.
- Mitelman Database : en databas relaterar kromosomavvikelser till tumöregenskaper, antingen baserat på enskilda fall eller associationer.