Flukonazol - Fluconazole
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a690002 |
| Licensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Vägar administrering |
Genom munnen , intravenöst , aktuellt |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | > 90% (muntligt) |
| Proteinbindning | 11–12% |
| Ämnesomsättning | lever 11% |
| Eliminering halveringstid | 30 timmar (intervall 20–50 timmar) |
| Exkretion | njure 61–88% |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.156.133 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 13 H 12 F 2 N 6 O |
| Molmassa | 306,277 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| Smältpunkt | 139 ° C (282 ° F) |
| |
| |
| (kontrollera) | |
Flukonazol är ett svampdödande läkemedel som används för ett antal svampinfektioner . Detta inkluderar candidiasis , blastomycosis , coccidiodomycosis , cryptococcosis , histoplasmos , dermatophytosis och pityriasis versicolor . Det används också för att förhindra candidiasis hos dem som löper hög risk, till exempel efter organtransplantation , barn med låg födelsevikt och barn med lågt antal neutrofiler i blodet . Det ges antingen genom munnen eller genom injektion i en ven .
Vanliga biverkningar inkluderar kräkningar, diarré, utslag och ökade leverenzymer . Allvarliga biverkningar kan inkludera leverproblem , QT -förlängning och anfall . Under graviditeten kan det öka risken för missfall medan stora doser kan orsaka fosterskador . Flukonazol ingår i azol antifungala läkemedelsfamiljen. Det antas fungera genom att det påverkar svampens cellulära membran .
Flukonazol patenterades 1981 och kom i kommersiellt bruk 1988. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel . Flukonazol finns som generisk medicinering . År 2018 var det den 152: e vanligaste förskrivna medicinen i USA, med mer än 4 miljoner recept.
Medicinsk användning
Flukonazol är en första generationens triazol- svampmedicin. Det skiljer sig från tidigare azol -svampdödande medel (t.ex. ketokonazol ) genom att dess struktur innehåller en triazolring istället för en imidazolring . Medan imidazol -svampmedlen huvudsakligen används topiskt, föredras flukonazol och vissa andra triazol -svampmedel när systemisk behandling krävs på grund av deras förbättrade säkerhet och förutsägbara absorption vid oral administrering.
Flukonazols aktivitetsspektrum inkluderar de flesta Candida -arter (men inte Candida krusei eller Candida glabrata ), Cryptococcus neoformans , några dimorfa svampar och dermatofyter , bland andra. Vanliga användningsområden inkluderar:
- Behandling av icke-systemiska Candida- infektioner i slidan ("jästinfektioner"), hals och mun.
- Vissa systemiska Candida -infektioner hos personer med friska immunförsvar, inklusive infektioner i blodomloppet, njuren eller lederna. Andra svampdödande medel är vanligtvis att föredra när infektionen är i hjärtat eller centrala nervsystemet och för behandling av aktiva infektioner hos personer med svaga immunförsvar.
- Förebyggande av Candida -infektioner hos personer med svaga immunförsvar, till exempel neutropeniska på grund av cancerkemoterapi, patienter med avancerade hiv -infektioner, transplanterade patienter och för tidigt födda barn.
- Som ett andra linjens medel för behandling av kryptokock meningoencefalit, en svampinfektion i centrala nervsystemet.
Motstånd
Svampresistens mot läkemedel i azolklassen tenderar att uppträda gradvis under långvarig läkemedelsbehandling, vilket resulterar i kliniskt misslyckande hos immunkompromitterade patienter (t.ex. patienter med avancerad HIV som får behandling för trast eller esofageal Candida -infektion).
Hos C. albicans sker resistens genom mutationer i ERG11- genen, som kodar för 14a-demetylas . Dessa mutationer hindrar azolläkemedlet från att binda, medan det fortfarande tillåter bindning av enzymets naturliga substrat, lanosterol . Utveckling av resistens mot en azol på detta sätt kommer att ge resistens mot alla läkemedel i klassen. En annan motståndsmekanism som används av både C. albicans och C. glabrata är att öka flödeshastigheten för azolläkemedlet från cellen, av både ATP-bindande kassett och huvudfacilitatortransportörer. Andra genmutationer är också kända för att bidra till utveckling av resistens. C. glabrata utvecklar resistens genom att reglera CDR -gener, och resistens i C. krusei medieras av minskad känslighet hos målenzymet för inhibering av medlet.
Hela spektrumet av svampkänslighet och resistens mot flukonazol finns i TOKU-E: s produktdatablad. Enligt USA: s centra för sjukdomskontroll är flukonazolresistens bland Candida -stammar i USA cirka 7%.
Kontraindikationer
Flukonazol är kontraindicerat hos patienter som:
- Drick alkohol
- har känt överkänslighet mot andra azolläkemedel såsom ketokonazol ;
- tar terfenadin om 400 mg flukonazol per dag administreras;
- samtidig administrering av flukonazol och kinidin , särskilt när flukonazol administreras i höga doser;
- ta SSRI som fluoxetin eller sertralin .
Bieffekter
Biverkningar som är förknippade med flukonazolbehandling inkluderar:
- Vanliga (≥1% av patienterna): utslag, huvudvärk, yrsel, illamående, kräkningar, buksmärtor, diarré och/eller förhöjda leverenzymer
- Sällan (0,1–1% av patienterna): anorexi , trötthet, förstoppning
- Sällsynta (<0,1% av patienterna): oliguri , hypokalemi , parestesi , anfall, alopeci , Stevens -Johnsons syndrom , trombocytopeni , andra bloddyskrasier , allvarlig hepatotoxicitet inklusive leversvikt , anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner
- Mycket sällsynta: förlängt QT -intervall , torsades de pointes
- FDA säger nu att behandling med kroniska, höga doser av flukonazol under graviditetens första trimester kan vara förknippad med en sällsynt och distinkt uppsättning fosterskador hos spädbarn.
Om det tas under graviditeten kan det leda till skada. Dessa fall av skada var dock bara hos kvinnor som tog stora doser under större delen av första trimestern .
Flukonazol utsöndras i bröstmjölk vid koncentrationer som liknar plasma. Därför rekommenderas inte användning av flukonazol till ammande mödrar.
Flukonazolbehandling har associerats med QT -intervallförlängning , vilket kan leda till allvarliga hjärtarytmier . Således används det med försiktighet hos patienter med riskfaktorer för förlängt QT -intervall, såsom elektrolytobalans eller användning av andra läkemedel som kan förlänga QT -intervallet (särskilt cisaprid och pimozid ).
Flukonazol har också sällan associerats med allvarlig eller dödlig levertoxicitet , så leverfunktionstester utförs regelbundet under långvarig flukonazolbehandling. Dessutom används det med försiktighet hos patienter med redan existerande leversjukdom.
Vissa människor är allergiska mot azoler, så de som är allergiska mot andra azolläkemedel kan vara allergiska mot flukonazol. Det vill säga att vissa azolläkemedel har negativa biverkningar. Vissa azolläkemedel kan störa östrogenproduktionen under graviditeten, vilket påverkar graviditetsresultatet.
Flukonazol som tas vid låga doser är i FDA -graviditetskategori C. Höga doser har dock associerats med en sällsynt och distinkt uppsättning fosterskador hos spädbarn. Om den tas vid dessa doser ändras graviditetskategorin från kategori C till kategori D. Graviditetskategori D innebär att det finns positiva bevis på mänsklig fosterrisk baserad på människodata. I vissa fall kan de potentiella fördelarna med användning av läkemedlet hos gravida kvinnor med allvarliga eller livshotande tillstånd vara acceptabla trots dess risker. Flukonazol ska inte tas under graviditeten eller om man kan bli gravid under behandlingen utan att först ha rådfrågat en läkare. Oral flukonazol är inte förknippad med en signifikant ökad risk för fosterskador totalt sett, även om det ökar oddskvoten för tetralogi för Fallot , men den absoluta risken är fortfarande låg. Kvinnor som använder flukonazol under graviditeten har 50% högre risk för spontan abort.
Flukonazol ska inte tas med cisaprid (Propulsid) på grund av risken för allvarliga, till och med dödliga, hjärtproblem. I sällsynta fall kan allvarliga allergiska reaktioner inklusive anafylaksi förekomma.
Pulver till oral suspension innehåller sackaros och ska inte användas till patienter med ärftlig fruktos, glukos/galaktosmalabsorption eller sackras-isomaltasbrist. Kapslar innehåller laktos och ska inte ges till patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption
Interaktioner
Flukonazol är en hämmare av det humana cytokrom P450 -systemet, särskilt isozymet CYP2C19 ( CYP3A4 och CYP2C9 i mindre utsträckning) I teorin minskar därför flukonazol metabolismen och ökar koncentrationen av alla läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer. Dessutom ökar dess potentiella effekt på QT -intervallet risken för hjärtarytmi om det används samtidigt med andra läkemedel som förlänger QT -intervallet. Berberin har visat sig utöva synergistiska effekter med flukonazol även vid läkemedelsresistenta Candida albicans- infektioner. Flukonazol kan öka serumkoncentrationen av erytromycin (risk X: undvik kombination).
Farmakologi
Farmakodynamik
Liksom andra imidazol - och triazol -klass antimykotika, flukonazol hämmar svamp cytokrom P450 enzym 14α-demetylas . Däggdjurs demetylasaktivitet är mycket mindre känslig för flukonazol än svampdemetylas. Denna hämning förhindrar omvandling av lanosterol till ergosterol , en väsentlig komponent i det svampiga cytoplasmatiska membranet , och efterföljande ackumulering av 14a-metylsteroler. Flukonazol är främst fungistatiskt; det kan dock vara fungicid mot vissa organismer på ett dosberoende sätt, särskilt Cryptococcus .
Farmakokinetik
Efter oral dosering absorberas flukonazol nästan helt inom två timmar. Biotillgängligheten påverkas inte signifikant av frånvaron av magsyra. Koncentrationer uppmätta i urin, tårar och hud är cirka 10 gånger plasmakoncentrationen, medan saliv-, sputum- och vaginalvätskekoncentrationer är ungefär lika med plasmakoncentrationen, efter ett standarddosintervall på mellan 100 mg och 400 mg per dag. Den Elimineringshalveringstiden av flukonazol följer nollte ordningen , och endast 10% av eliminerings beror på metabolism , medan återstoden utsöndras i urin och svett. Patienter med nedsatt njurfunktion riskerar att överdosera.
I en bulkpulverform framstår det som ett vitt kristallint pulver, och det är mycket svagt lösligt i vatten och lösligt i alkohol.
Historia
Fluconazol patenterades av Pfizer 1981 i Storbritannien och kom till kommersiell användning 1988. Patentutgången inträffade 2004 och 2005.
Referenser
externa länkar
- "Flukonazol" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
- Doi: Utveckling av flukonazolresistenta Candida albicans-stammar genom läkemedelsinducerad parningskompetens och parasexuell rekombination