Trombocytaktiverande faktor - Platelet-activating factor
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC-namn
(2 R ) -2- (acetyloxi) -3- (hexadecyloxi) propyl 2- (trimethylazaniumyl) etylfosfat |
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChemSpider | |
| Maska | Trombocyter + aktiverande + faktor |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C 26 H 54 N O 7 P | |
| Molmassa | 523,683 |
|
Om inte annat anges anges data för material i standardläge (vid 25 ° C, 100 kPa). |
|
 verifiera ( vad är ?)
  |
|
| Infoboxreferenser | |
Trombocytaktiverande faktor , även känd som PAF , PAF-aceter eller AGEPC (acetyl-glyceryleter-fosforylkolin), är en potent fosfolipidaktivator och förmedlare av många leukocytfunktioner , trombocytaggregation och degranulering, inflammation och anafylaxi . Det är också involverat i förändringar av vaskulär permeabilitet, oxidativ burst, kemotaxi av leukocyter, samt förstärkning av arakidonsyrametabolism i fagocyter.
PAF produceras av en mängd olika celler, men särskilt de som är involverade i värdförsvar, såsom blodplättar , endotelceller , neutrofiler , monocyter och makrofager . PAF produceras kontinuerligt av dessa celler men i små mängder och produktionen styrs av aktiviteten hos PAF-acetylhydrolaser . Det produceras i större mängder av inflammatoriska celler som svar på specifika stimuli.
Historia
PAF upptäcktes av den franska immunologen Jacques Benveniste i början av 1970-talet. PAF var den första fosfolipiden som kändes för att ha budbärarfunktioner. Benveniste gjorde betydande bidrag i PAF: s roll och egenskaper och dess betydelse för inflammatoriskt svar och medling. Med hjälp av labråttor och möss fann han att jonofor A23187 (en mobil jonbärare som möjliggör passage av Mn 2+ , Ca 2+ och Mg 2+ och har antibiotiska egenskaper mot bakterier och svampar) orsakade frisättningen av PAF. Denna utveckling ledde till upptäckten att makrofager producerar PAF och att makrofager spelar en viktig funktion vid aggregering av blodplättar och frigörelse av deras inflammatoriska och vasoaktiva ämnen.
Ytterligare studier om PAF genomfördes av Constantinos A. Demopoulos 1979. Demopoulos fann att PAF spelar en avgörande roll vid hjärtsjukdomar och stroke. Hans experimentdata visade att ateroskleros (ackumulering av lipidrika lesioner i artärernas endotel ) kan tillskrivas PAF och PAF-liknande lipider och identifierade biologiskt aktiva föreningar i de polära lipidfraktionerna av olivolja , honung, mjölk och yoghurt , makrill och vin som har PAF-antagonistiska egenskaper och hämmar utvecklingen av åderförkalkning i djurmodeller. Under studietiden bestämde han också föreningens kemiska struktur.
Evolution
PAF finns i protozoer, jäst, växter, bakterier och däggdjur. PAF har reglerande roll i protozoer . Regleringsrollen tros avvika från den punkten och bibehållas när levande organismer började utvecklas. Under utvecklingen har PAF-funktioner i cellen förändrats och förstorats.
PAF har hittats i växter men dess funktion har ännu inte fastställts.
Svamp PAF
Det antifungala proteinet PAF från Penicillium chrysogenum uppvisar tillväxthämmande aktivitet mot ett brett spektrum av trådformiga svampar. Bevis tyder på att störning av Ca 2+ signalering / homeostas spelar en viktig roll i den mekanistiska grunden för PAF som tillväxtinhibitor.
PAF framkallar också hyperpolarisering av plasmamembranet och aktivering av jonkanaler, följt av en ökning av reaktiva syrgasarter i cellen och induktion av en apoptosliknande fenotyp
Kumulativa bevis avslöjar att diabetes är ett tillstånd där cell Ca 2+ homeostas är nedsatt. Defekter i cell Ca 2+ -reglering hittades i erytrocyter, hjärtmuskel, blodplättar, skelettmuskler, njure, aorta, adipocyter, lever, osteoblaster, artärer, linser, perifera nerver, hjärnans synaptosomer, retinal vävnad och betaceller i bukspottskörteln , vilket bekräftar denna defekt i cell Ca 2+ metabolism är en grundläggande patologi associerad med diabetestillståndet.
De defekter som identifierats i hjärtans mekaniska aktivitet från typ 1-diabetiska djur inkluderar förändring av Ca2 + -signalering via förändringar i kritiska processer.
Fungera
PAF används för att överföra signaler mellan angränsande celler och fungerar som ett hormon , cytokiner och andra signalmolekyler. PAF-signalsystemet kan utlösa inflammatoriska och trombotiska kaskader, förstärka dessa kaskader när de agerar med andra mediatorer och förmedla molekylära och cellulära interaktioner ( korsprat ) mellan inflammation och trombos. Oreglerad PAF-signalering kan orsaka patologisk inflammation och har visat sig vara en orsak vid sepsis , chock och traumatisk skada. PAF kan användas som en lokal signalmolekyl och färdas över mycket korta sträckor eller så kan den cirkuleras genom hela kroppen och agera via endokrin .
PAF initierar ett inflammatoriskt svar vid allergiska reaktioner. Detta har visats i människors hud och i tassar och hud hos laboratoriekaniner och gnagare. Det inflammatoriska svaret förbättras genom användning av vasodilatatorer, inklusive prostaglandin El (PGE,) och PGE2 och hämmas av vasokonstriktorer.
PAF inducerar också apoptos på ett annat sätt som är oberoende av PAF-receptorn . Vägen till apoptos kan hämmas av negativ återkoppling från PAF acetylhydrolas (PAF-AH), ett enzym som kataboliserar trombocytaktiverande faktor.
Det är en viktig medlare för bronkokonstriktion .
Det får blodplättar att samlas och blodkärlen utvidgas. Således är det viktigt för processen med hemostas . Vid en koncentration av 10–12 mol / L orsakar PAF livshotande inflammation i luftvägarna för att framkalla astmaliknande symtom.
Toxiner som fragment av förstörda bakterier inducerar syntesen av PAF, vilket orsakar blodtrycksfall och minskad volym blod som pumpas av hjärtat, vilket leder till chock och möjligen död.
Strukturera
Flera molekylära arter av trombocytaktiverande faktor som varierar i längden på O-alkyl-sidokedjan har identifierats.
- Dess alkylgrupp är ansluten genom en eterbindning vid C1-kolet till en 16-kolkedja.
- Acylgruppen vid C2-kolet är en acetatenhet (i motsats till en fettsyra) vars korta längd ökar lösligheten för PAF så att den kan fungera som en löslig signalbärare.
- C3 har en fosfokolinhuvudgrupp, precis som vanlig fosfatidylkolin.
Studier visade att PAF inte kunde modifieras utan att förlora sin biologiska aktivitet . Således kan små förändringar i PAF-strukturen göra dess signalförmåga inert. Undersökning ledde till förståelsen att trombocyt- och blodtryckssvar var beroende av sn-2-propionylanalogen. Om sn-1 togs bort så saknade PAF någon form av biologisk aktivitet. Slutligen experimenterades sn-3-positionen hos PAF genom att man avlägsnade metylgrupper i följd. När fler och fler metylgrupper avlägsnades minskade den biologiska aktiviteten tills den så småningom var inaktiv.
Biokemi
Biosyntes
PAF produceras av stimulerade basofiler, monocyter, polymorfonukleära neutrofiler, trombocyter och endotelceller främst genom lipidrenovering. En mängd olika stimuli kan initiera syntesen av PAF. Dessa stimuli kan vara makrofager som går genom fagocytos eller upptag av endotelceller av trombin.
Det finns två olika vägar där PAF kan syntetiseras: de novo pathway och remodeling. Ombyggnadsvägen aktiveras av inflammatoriska medel och det anses vara den primära källan till PAF under patologiska förhållanden. De novo- vägen används för att upprätthålla PAF-nivåer under normal cellulär funktion.
Den vanligaste vägen för att producera PAF är ombyggnad. Föregångaren till ombyggnadsvägen är en fosfolipid, som typiskt är fosfatidylkolin (PC). Fettsyran avlägsnas från sn-2-positionen i fosfolipidens trekolstomme genom fosfolipas A2 (PLA2) för att producera den mellanliggande lyso-PC (LPC). En acetylgrupp tillsätts sedan med LPC-acetyltransferas (LPCAT) för att producera PAF.
Med de novo- vägen framställs PAF från 1-O-alkyl-2-acetyl-sn-glycerol (AAG). Fettsyror förenas på sn-1-positionen med 1-O-hexadecyl som är bäst för PAF-aktivitet. Fosfokolin tillsätts sedan till sn-3-platsen på AAG som skapar PAF.
Förordning
Koncentrationen av PAF styrs av syntesen av föreningen och genom verkningarna av PAF-acetylhydrolaser (PAF-AH). PAF-AH är en familj av enzymer som har förmågan att katabolisera och bryta ned PAF och förvandla det till en inaktiv förening. Enzymerna inom denna familj är lipoproteinassocierad fosfolipas A2 , cytoplasmatisk trombocytaktiverande faktor acetylhydrolas 2 och trombocytaktiverande faktor acetylhydrolas Ib .
Katjoner är en form av reglering vid produktion av PAF. Kalcium spelar en stor roll vid inhiberingen av enzymer som producerar PAF i denovo- vägen för PAF-biosyntes.
Regleringen av PAF är fortfarande inte helt förstådd. Enzymer som är associerade med produktionen av PAF styrs av metalljoner , tiolföreningar , fettsyror , pH , avdelning och fosforylering och defosforylering. Dessa kontroller på dessa PAF-producerande enzymer antas fungera tillsammans för att kontrollera det, men den övergripande vägen och resonemanget är inte väl förstådd.
Farmakologi
Hämning
PAF-antagonister framkallar inte ett inflammatoriskt svar vid bindning utan blockerar eller minskar effekten av PAF. Exempel på PAF-antagonister är:
- CV-3988 är en PAF- antagonist som blockerar signalhändelser korrelerade till uttrycket och bindningen av PAF till PAF-receptorn .
- SM-12502 är en PAF- antagonist som metaboliseras i levern av enzymet CYP2A6 .
- Rupatadine är en antihistamin- och PAF-antagonist som används för att behandla allergier .
- Etizolam är en bensodiazepinanalog och PAF-antagonist som används för att behandla ångest och panikattacker.
- Apafant
- Lexipafant (Zacutex) för behandling av pankreatit .
- Modipafant
- En fullständig lista i en recension: Negro Alvarez JM, Miralles López JC, Ortiz Martínez JL, Abellán Alemán A, Rubio, del Barrio R (1997). "Trombocytaktiverande faktorantagonister". Allergolimmunopatol (Madr) . 25 (5): 249–58. PMID 9395010 .CS1 maint: flera namn: författarlista ( länk )
Klinisk signifikans
Höga PAF-nivåer är associerade med en mängd olika medicinska tillstånd. Några av dessa villkor inkluderar:
• Allergiska reaktioner
• Stroke
• Sepsis
• Hjärtinfarkt
• Kolit, tjocktarmsinflammation
• Multipel skleros
Även om effekterna som PAF har på inflammatoriskt svar och kardiovaskulära tillstånd är väl förstådda, är PAF fortfarande ett ämne för diskussion. Under de senaste 23 åren har papper skrivna om PAF nästan fördubblats från cirka 7500 1997 till 14 500 år 2020. PubMed (juni 2020). "Sökresultat för trombocytaktiverande faktorer och statistik för historisk aktivitet" . PubMed. Forskning om PAF pågår.
Anti-PAF-läkemedel
Anti-PAF-läkemedel används för närvarande i hjärtrehabiliteringsförsök. Anti-PAF-läkemedel används för att blockera angiotensin II-receptorer typ 1 för att minska risken för förmaksflimmer hos individer med paroxysmal fibrillering. Det används också för att minska effekterna av allergier.