Betacell - Beta cell

Betaceller ( β-celler ) är en celltyp som finns i bukspottskörtelöarna som syntetiserar och utsöndrar insulin och amylin . Betaceller utgör 50–70% av cellerna i mänskliga öar. Hos patienter med typ 1-diabetes minskar betacellens massa och funktion, vilket leder till otillräcklig insulinsekretion och hyperglykemi.

Fungera

Betacellens primära funktion är att producera och frigöra insulin och amylin . Båda är hormoner som minskar blodsockernivån med olika mekanismer. Betaceller kan snabbt reagera på spikar i blodsockerkoncentrationer genom att utsöndra lite av deras lagrade insulin och amylin samtidigt som de producerar mer.

Insulinsyntes

Betaceller är den enda platsen för insulinsyntes hos däggdjur. Eftersom glukos stimulerar insulinsekretion ökar det samtidigt proinsulinbiosyntesen, främst genom translationell kontroll.

Den insulingenen först transkriberas till mRNA och translateras till preproinsulin. Efter translation innehåller preproinsulinprekursorn en N-terminal signalpeptid som möjliggör translokation till det grova endoplasmatiska retikulumet (RER). Inuti RER klyvs signalpeptiden för att bilda proinsulin. Därefter sker veckning av proinsulin och bildar tre disulfidbindningar. Efter proteinvikning transporteras proinsulin till Golgi-apparaten och går in i omogna insulingranulat där proinsulin klyvs för att bilda insulin och C-peptid . Efter mognad håller dessa sekretoriska vesiklar insulin, C-peptid och amylin tills kalcium utlöser exocytos av granulatinnehållet.

Genom translationell behandling kodas insulin som en föregångare till 110 aminosyror men utsöndras som ett 51 aminosyraprotein.

Insulinsekretion

Konsensusmodellen för glukosstimulerad insulinsekretion

I betaceller stimuleras insulinfrisättningen främst av glukos i blodet. När cirkulerande glukosnivåer stiger, till exempel efter intag av en måltid, utsöndras insulin på ett dosberoende sätt. Detta system för frisättning kallas vanligen glukosstimulerat insulinsekretion (GSIS). Det finns fyra viktiga delar till GSIS: s "konsensusmodell": GLUT2 -beroende glukosupptag, glukosmetabolism, K ATP -kanalförslutning och öppning av spänningsgrindade kalciumkanaler som orsakar fusion av insulingranulat och exocytos.

Spänningsstyrda kalciumkanaler och ATP-känsliga kaliumjonkanaler är inbäddade i plasmamembranet i betaceller. Dessa ATP-känsliga kaliumjonkanaler är normalt öppna och kalciumjonkanalerna är normalt stängda. Kaliumjoner diffunderar ut ur cellen, ner i deras koncentrationsgradient, vilket gör cellens insida mer negativ med avseende på utsidan (eftersom kaliumjoner bär en positiv laddning). Vid vila skapar detta en potentialskillnad över cellytans membran på -70mV.

När glukoskoncentrationen utanför cellen är hög, rör sig glukosmolekylerna in i cellen genom att underlätta diffusion , ner i dess koncentrationsgradient genom GLUT2 -transportören. Eftersom betaceller använder glukokinas för att katalysera det första steget i glykolys , sker metabolismen endast runt fysiologiska blodsockernivåer och högre. Metabolism av glukosen producerar ATP , vilket ökar förhållandet ATP till ADP .

De ATP-känsliga kaliumjonkanalerna stängs när detta förhållande stiger. Detta innebär att kaliumjoner inte längre kan diffundera ut ur cellen. Som ett resultat blir potentialskillnaden över membranet mer positiv (när kaliumjoner ackumuleras inuti cellen). Denna förändring i potentialskillnad öppnar de spänningsstyrda kalciumkanalerna , vilket gör att kalciumjoner utanför cellen kan diffundera ner i koncentrationsgradienten. När kalciumjonerna kommer in i cellen, orsakar de att vesiklar som innehåller insulin flyttas till och smälter ihop med cellytans membran, vilket frigör insulin genom exocytos i leverportalen.

Andra hormoner utsöndras

• C-peptid , som utsöndras i blodomloppet i ekvimolära mängder till insulin. C-peptid hjälper till att förhindra neuropati och andra vaskulära försämringsrelaterade symptom på diabetes mellitus . En läkare skulle mäta halterna av C-peptid för att få en uppskattning av den livskraftiga betacellmassan.
• Amylin , även känd som ö -amyloidpolypeptid (IAPP). Amylins funktion är att bromsa glukoshastigheten som kommer in i blodomloppet. Amylin kan beskrivas som en synergistisk partner till insulin, där insulin reglerar långsiktigt matintag och amylin reglerar kortsiktig matintag.

Klinisk signifikans

Typ 1 -diabetes

Typ 1 diabetes mellitus , även känd som insulinberoende diabetes, antas orsakas av en autoimmunförmedlad förstörelse av de insulinproducerande betacellerna i kroppen. Processen för förstörelse av betaceller börjar med att insulit aktiverar antigenpresenterande celler (APC). APC utlöser sedan aktivering av CD4+ hjälpar-T-celler och kemokiner/cytokiner frigörs. Därefter aktiverar cytokinerna CD8+ cytotoxiska-T-celler, vilket leder till förstörelse av betaceller. Förstörelsen av dessa celler minskar kroppens förmåga att reagera på glukosnivåer i kroppen, vilket gör det nästan omöjligt att korrekt reglera glukos- och glukagonnivåer i blodomloppet. Kroppen förstör 70–80% av betacellerna och lämnar bara 20–30% av de fungerande cellerna. Detta kan orsaka att patienten upplever hyperglykemi, vilket leder till andra ogynnsamma kortsiktiga och långsiktiga tillstånd. Symtomen på diabetes kan eventuellt kontrolleras med metoder som vanliga doser insulin och upprätthålla en riktig kost. Dessa metoder kan dock vara tråkiga och besvärliga att kontinuerligt utföra dagligen.

Diabetes typ 2

Typ 2 -diabetes mellitus , även känd som icke -insulinberoende diabetes och som kronisk hyperglykemi, orsakas främst av genetik och utvecklingen av metaboliskt syndrom. Betacellerna kan fortfarande utsöndra insulin men kroppen har utvecklat ett motstånd och dess respons på insulin har minskat. Det antas bero på nedgången hos specifika receptorer på levern , fett och muskelceller som förlorar sin förmåga att reagera på insulin som cirkulerar i blodet. I ett försök att utsöndra tillräckligt med insulin för att övervinna den ökande insulinresistensen ökar betacellerna deras funktion, storlek och antal. Ökad insulinsekretion leder till hyperinsulinemi, men blodsockernivån förblir inom sitt normala intervall på grund av minskad effekt av insulinsignalering. Betacellerna kan dock bli överansträngda och utmattade av att bli överstimulerade, vilket leder till en 50% minskning av funktionen tillsammans med en 40% minskning av betacellvolymen. Vid denna tidpunkt kan inte tillräckligt med insulin produceras och utsöndras för att hålla blodsockernivån inom sitt normala intervall, vilket orsakar öppen typ 2 -diabetes.

Insulinom

Insulinom är en sällsynt tumör som härrör från betacellernas neoplasi. Insulinom är vanligtvis godartade , men kan vara medicinskt signifikanta och till och med livshotande på grund av återkommande och långvariga attacker av hypoglykemi .

Mediciner

Många läkemedel för att bekämpa diabetes syftar till att modifiera betacellens funktion.

• Sulfonylurea är insulinsekretagoger som verkar genom att stänga de ATP-känsliga kaliumkanalerna och därigenom orsakar insulinfrisättning. Dessa läkemedel är kända för att orsaka hypoglykemi och kan leda till beta-cellfel på grund av överstimulering. Andra generationens versioner av sulfonylurea är kortare och verkar mindre sannolikt att orsaka hypoglykemi.
• GLP-1-receptoragonister stimulerar insulinsekretion genom att simulera aktivering av kroppens endogena inkretinsystem. Inkretinsystemet fungerar som en insulinsekretionsförstärkande väg.
• DPP-4-hämmare blockerar DPP-4-aktivitet som ökar postprandial inkretinhormonkoncentration, vilket ökar insulinutsöndringen.

Forskning

Experimentella tekniker

Många forskare runt om i världen undersöker patogenesen av diabetes och betacellssvikt. Verktyg som används för att studera betacellens funktion expanderar snabbt med teknik.

Till exempel har transkriptomik gjort det möjligt för forskare att fullständigt analysera gentranskription i betaceller för att leta efter gener kopplade till diabetes. En vanligare mekanism för analys av cellulär funktion är kalciumavbildning. Fluorescerande färgämnen binder till kalcium och möjliggör in vitro -avbildning av kalciumaktivitet som korrelerar direkt med insulinfrisättning. Ett sista verktyg som används i betacellforskning är in vivo- experiment. Diabetes mellitus kan induceras experimentellt in vivo för forskningsändamål av streptozotocin eller alloxan , som är specifikt giftiga för betaceller. Mus- och råttmodeller för diabetes finns också, inklusive ob/ob- och db/db-möss som är en typ 2-diabetesmodell och icke-feta diabetiska möss (NOD) som är en modell för typ 1-diabetes.

Typ 1 -diabetes

Forskning har visat att betaceller kan differentieras från mänskliga bukspottkörtelns stamceller. Dessa differentierade betaceller saknar dock ofta mycket av strukturen och markörerna som betacellerna behöver för att utföra sina nödvändiga funktioner. Exempel på avvikelser som härrör från betaceller differentierade från stamceller inkluderar misslyckande med att reagera på miljöer med höga glukoskoncentrationer, oförmåga att producera nödvändiga betacellmarkörer och onormalt uttryck av glukagon tillsammans med insulin.

För att framgångsrikt kunna återskapa funktionella insulinproducerande betaceller har studier visat att manipulering av cell-signalvägar i tidig stamcellsutveckling kommer att leda till att dessa stamceller differentieras till livskraftiga betaceller. Två nyckelsignalvägar har visat sig spela en viktig roll vid differentiering av stamceller till betaceller: BMP4 -vägen och kinas C. Riktad manipulation av dessa två vägar har visat att det är möjligt att inducera betacellsdifferentiering från stamceller . Dessa variationer av artificiella betaceller har visat större framgång när det gäller att replikera funktionaliteten hos naturliga betaceller, även om replikeringen inte har skapats helt ännu.

Studier har visat att det är möjligt att regenerera betaceller in vivo i vissa djurmodeller. Forskning på möss har visat att betaceller ofta kan återskapa till det ursprungliga kvantitetsnumret efter att betacellerna har genomgått ett slags stresstest, till exempel avsiktlig förstörelse av betacellerna hos mössen eller när autoimmunresponsen har avslutats . Även om dessa studier har avgörande resultat hos möss, kan det hända att betaceller hos människor inte har samma mångsidighet. Undersökning av betaceller efter akut debut av typ 1 -diabetes har visat liten eller ingen spridning av nysyntetiserade betaceller, vilket tyder på att mänskliga betaceller kanske inte är lika mångsidiga som betaceller från råtta, men det finns faktiskt ingen jämförelse här eftersom friska (icke-diabetiska) råttor användes för att bevisa att betaceller kan föröka sig efter avsiktlig förstörelse av betaceller, medan sjuka (typ 1-diabetiker) människor användes i studien som försökte användas som bevis mot betaceller regenererar.

Det verkar som att mycket arbete måste göras inom regenerering av betaceller. Precis som vid upptäckten av att skapa insulin genom användning av rekombinant DNA skulle förmågan att artificiellt skapa stamceller som skulle differentieras till betaceller visa sig vara en ovärderlig resurs för patienter som lider av typ 1 -diabetes. En obegränsad mängd betaceller som produceras konstgjort kan potentiellt ge terapi till många av de patienter som drabbas av typ 1 -diabetes.

Diabetes typ 2

Forskning fokuserad på icke insulinberoende diabetes omfattar många intresseområden. Degenerering av betacellen när diabetes utvecklas har varit ett ämne som granskats i stor utsträckning. Ett annat ämne av intresse för betacellsfysiologer är mekanismen för insulinpulsatilitet som har undersökts väl. Många genomstudier har slutförts och ökar kunskapen om betacellfunktion exponentiellt. Faktum är att betacellforskningsområdet är mycket aktivt men många mysterier återstår.

Se även

Referenser