Musmodeller av Downs syndrom - Mouse models of Down syndrome
Musmodeller har ofta använts för att studera Downs syndrom på grund av den nära likheten i genomer hos möss och människor, och förekomsten av mössanvändning i laboratorieforskning.
Bakgrund
Trisomi 21, en extra kopia av den 21: e kromosomen , är ansvarig för att orsaka Downs syndrom, och musens kromosom 16 liknar mycket mänsklig kromosom 21. År 1979 visade trisomi av muskromosom 16 (Ts16) initialt potential att vara en modellorganism för mänskligt Downs syndrom. Emellertid överlever Ts16 -embryon sällan till födseln, vilket gör att de inte kan fungera som modell för beteende och utveckling efter födseln. Denna skillnad i överlevnad mellan arter härrör från närvaron av gener på muskromosom 16 som inte är närvarande på human kromosom 21, vilket introducerar ytterligare gendoseringsobalanser . På grund av denna nackdel har mer specifika musmodeller använts.
Ts65Dn
Modell
Musmodellen Ts65Dn introducerades första gången 1993 och liknar mer specifikt mänsklig trisomi 21 än Ts16 -modellen. I Ts65Dn har celler en extra kopia av ett segment av gener på kromosom 16 samt ett segment av gener på kromosom 17. Från denna modell produceras olika Downs syndromfenotyper , inklusive beteendeavvikelser och kognitiva defekter.
DNA -skada
Ts65Dn mus muskel stamceller ackumulera DNA-skada . Dessa celler överuttrycker också ett histondeubikitinerande enzym , Usp16 , som reglerar DNA-skadesvaret. Dessa dysfunktioner i muskelstamceller kan försämra muskelregenerering och bidra till patologier med Downs syndrom .
T65Dn-möss har avsevärt minskat antalet hematopoetiska stamceller (HSC) tillsammans med en ökning av HSC-produktionen av reaktiva syrearter jämfört med euploida celler hos vildtypskullkamrater. Spontana DNA dubbelsträngsavbrott ökar signifikant i HSC från Ts65Dn-möss, och detta korrelerar med signifikant minskad HSC-klonogen aktivitet jämfört med kontroller. HSC från Ts65DN-möss är också mindre skickliga i reparation av DNA -dubbelsträngsavbrott än celler från vildtypsmöss. Dessa observationer tyder på att en ytterligare kopia av gener på kromosom 21 selektivt kan försämra HSC: s förmåga att reparera dubbelsträngade avbrott, och denna försämring kan bidra till Downs syndrom associerade hematologiska abnormiteter och maligniteter.
Fynd
Denna modell studerades för att förstå den neurologiska grunden för dess psykiska funktionsnedsättning . Det visade sig att det uppvisade inhibering i tandgyrus och att GABA A -antagonister kunde lösa en del av denna försämring. Dessa möss befanns uppleva en försening i utvecklingen, uppvisade ovanliga beteenden som liknar mänsklig retardation och möter så småningom astrocytisk hypertrofi och andra former av neurodegeneration . De innehöll också onormalt stora neurala synapser och andra strukturella förändringar.
Dp (16) 1Yu
Modell
Dp (16) 1Yu -modellen (även kallad Dp (16) 1Yey) innehåller en partiell överlappning av musens kromosom 16 (MMU16). Till skillnad från Ts65Dn -modellen innehåller Dp (16) 1Yu en dubblering av endast de delar av kromosom 16 som är homologa med mänsklig kromosom 21. Detta gör Dp (16) 1Yu -modellen till en mer genetiskt korrekt framställning av Downs syndrom. Denna modell presenterar en rad symtom, inklusive en ökad frekvens av hjärtfel och inlärnings- och minnesunderskott som är jämförbara med symptom som ses vid Downs syndrom. Dessa möss visar också en ökad mängd fosterskador i bukspottkörteln (se annulering av bukspottkörteln ) och tarmmalrotation .
Fynd
- Farmakoterapi för kognitiv funktionsnedsättning i en musmodell av Downs syndrom.
- Utvecklingsavvikelser och åldersrelaterad neurodegeneration i en musmodell av Downs syndrom.
- Synaptiska strukturella abnormiteter i Ts65Dn -musmodellen för Downs syndrom.
Ts16Cje
Modell
Ts16Cje -musmodellen för Downs syndrom utvecklades vid University of California San Franciscco 1997. Denna modell har en delvis tredubbling av MMU 16 som är mindre än den tredubblade regionen i Ts65Dn -modellen. Ts1Cje -triplicering innehåller vad som har identifierats som Downs syndromskritiska region, en region som är involverad i alla former av DS. Ts1Cje -möss har tre kopior av den distala delen av MMU16 från generna Sod1 till Mx1 . Sod1 -genen har dock inte tre aktiva kopior.
Fynd
- Både Ts1Cje -honmöss och hanmöss är fertila.
- Till skillnad från Ts65Dn-möss visar Ts1Cje-möss fler underskott i rumsligt än icke-rumsligt lärande.
- Ts1Cje -möss visar inte den åldersrelaterade nedgången i BFCN -neuroner typiska för Ts65Dn -möss.
- Uttryck av Jak-STAT-signalvägsgener har karakteriserats under hela utvecklingen hos Ts1Cje-möss.