Genetik av Downs syndrom - Genetics of Down syndrome

Kromosom 21 från Human Genome Program
Normal mänsklig Karyotype .

Downs syndrom är en kromosomavvikelse som kännetecknas av närvaron av en extra kopia av genetiskt material på kromosom 21 , antingen helt ( trisomi 21 ) eller delvis (såsom på grund av translokationer ). Effekterna av den extra kopian varierar mycket från individ till individ, beroende på omfattningen av den extra kopian, genetisk bakgrund, miljöfaktorer och slumpmässig chans. Downs syndrom kan förekomma i alla mänskliga populationer, och analoga effekter har hittats i andra arter, såsom schimpanser och möss. År 2005 har forskare kunnat skapa transgena möss med det mesta av mänsklig kromosom 21 (förutom deras normala kromosomer).

En typisk mänsklig karyotyp visas här. Varje kromosom har två kopior. Längst ner till höger finns det kromosomskillnader mellan män (XY) och kvinnor (XX), som inte berör oss. En typisk mänsklig karyotyp betecknas 46, XX eller 46, XY, vilket indikerar 46 kromosomer med ett XX-arrangemang för kvinnor och 46 kromosomer med ett XY-arrangemang för män. För den här artikeln kommer vi att använda kvinnor för karyotypbeteckningen (46, XX).

Trisomi 21

Karyotyp för trisomi Downs syndrom. Lägg märke till de tre kopiorna av kromosom 21.

Trisomi 21 (47, XY, + 21) orsakas av en meiotisk icke- disjunktionshändelse. En typisk könsceller (antingen ägg eller sperma) har en kopia av varje kromosom (totalt 23). När det kombineras med en gamet från den andra föräldern under befruktningen har barnet 46 kromosomer. Men med icke-separering produceras en könsceller med en extra kopia av kromosom 21 (könscellen har 24 kromosomer). I kombination med en typisk gamet från den andra föräldern har barnet nu 47 kromosomer, med tre kopior av kromosom 21. Trisomi 21-karyotypfiguren visar kromosomarrangemanget med den framträdande extra kromosomen 21.

Trisomi 21 är orsaken till cirka 95% av det observerade Downs syndrom, med 88% som kommer från icke-injektion i moderns könsceller och 8% kommer från icke-injektion i paternal gameten. Mitotisk nondisjunction efter befruktning skulle leda till mosaikism, och diskuteras senare.

Några fall har rapporterats om personer med Downs syndrom som har barn med trisomi 21. I dessa fall (alla från mödrar) var äggstockarna trisomi 21, vilket ledde till en sekundär icke-upplösning under gametogenes och en könsceller med en extra kromosom 21. Sådant Downs syndrom trisomier kan inte urskiljas från Downs syndrom trisomi skapad genom meiotisk icke-injektion.

Translokation

Balanserad translokation med kromosomer 14 och 21q.
Translokation karyotyp för Downs syndrom med 14/21 Robertsonian translokation. Lägg märke till de tre kopiorna av 21q (två kromosomer 21 och den långa armen av kromosom 21 sammansmält med den korta armen av en kromosom 14).

Det extra kromosom 21-materialet som orsakar Downs syndrom kan bero på en Robertsonian-translokation . Den långa armen av kromosom 21 är fäst vid den långa armen av en annan kromosom, ofta kromosom 14 [46, XX, t (14; 21)] eller i sig själv [kallas en isokromosom , 45, XX, t (21; 21) (q10 ; q10)] som framgår av figuren för translokation av karyotyp.

Translokation Downs syndrom kan vara de novo ; det vill säga inte ärvt men inträffar vid tidpunkten för en individs uppfattning eller kan ärvas från en förälder med en balanserad translokation. Den balanserade translokationssiffran visar en 14/21 translokation mellan de långa armarna på kromosomer 14 och 21, där de andra kromosomerna inte visas. Individen har två kopior av allt på kromosom 14 och två kopior av allt material på den långa armen av kromosom 21 (21q). Derivatkromosomen 21, som endast innehåller heterokromatin, går förlorad; således har individen bara en kopia av materialet på den korta armen av kromosom 21 (21p), men detta verkar inte ha någon märkbar effekt. Individer med detta kromosomarrangemang har 45 kromosomer och är fenotypiskt normala. Under meios stör kromosomarrangemanget normal separation av kromosomer. Möjliga gametiska arrangemang är (se figur för translokation av karyotyp):

Avkomma från en förälder med balanserad translokation och den andra föräldern som har normala kromosomer.
1. omplacerad 14/21 och normal 14;
2. normal 14 och normal 21;
3. omplacerad 14/21 och normal 21;
4. endast normal 21;
5. endast normal 14;
6. endast omplacerad 14/21.

När det kombineras med en normal gamet från den andra föräldern är den första, fjärde och femte dödliga, vilket leder till spontan abort . Den andra, i kombination med en normal gamete från den andra föräldern, ger upphov till ett typiskt barn. Den tredje leder till ett translokationsbarn Downs syndrom. Den sista blir en transportör, som föräldern.

Translokation Downs syndrom kallas ofta familjärt Downs syndrom . Det är orsaken till cirka 4,5% av de observerade Downs syndrom. Det visar inte effekt på moderns ålder, och det är lika troligt att det har kommit från fäder som mödrar.

Mosaik

Mosaic Down syndrom är när vissa av cellerna i kroppen är normala och vissa celler har trisomi 21, ett arrangemang som kallas en mosaik (46, XX / 47, XX, + 21). Detta kan ske på ett av två sätt:

  • En icke- injektionshändelse under en tidig celldelning leder till en bråkdel av cellerna med trisomi 21;
  • En anafasfördröjning av en kromosom 21 i ett Downs syndromembryo leder till en bråkdel av euploidceller (2n-celler), fenomen som beskrivs som " aneuploidy rescue ".

Det finns stor variation i fraktionen av celler med trisomi 21, både som helhet och vävnad för vävnad. Detta är orsaken till 1–2% av de observerade Downs syndrom. Det finns bevis för att mosaik Downs syndrom i genomsnitt kan ge mindre utvecklingsfördröjning än full trisomi 21.

Följande diagram visar två möjliga mekanismer som leder till mosaiktrisomi 21. 

           2n          
         /    \        
      2n+1    2n-1
    

          2n+1          
         /    \-> 1
        /      \      
      2n+1      2n
Schematisk bild av icke-disjunktion vid mitos.

Kromosomer i diploid somatisk cell (2n). Icke-disjunktionen leder till en dottercell med en supernumerär kromosom (2n + 1) och en annan cell som saknar en kromosom (2n-1).

Schematisk bild av anafasfördröjning i mitos.

Kromosomer i trisomi somatisk cell (2n + 1). En av dottercellerna är trisomisk. Den andra dottern genomgår anafasfördröjning: den övernummerära kromosomen har en fördröjd rörelse under anafas och misslyckas med att inkluderas i kärnan. Detta mitotiska segregeringsfel återställer det normala kromosomkomplementet (2n).

Kopiering av en del av kromosom 21

Sällan kommer en region av kromosom 21 att genomgå en dupliceringshändelse. Detta kommer att leda till extra kopior av vissa, men inte alla, generna på kromosom 21 (46, XX, dup (21q)). Om den duplicerade regionen har gener som är ansvariga för Downs syndrom fysiska och mentala egenskaper, kommer sådana individer att visa dessa egenskaper. Denna orsak är mycket sällsynt och inga skattesatser är möjliga.

Se även

Referenser