Herpes simplexvirus - Herpes simplex virus

Herpes simplex -virus
TEM -mikroskop av virioner av en herpes simplexvirusart
Vetenskaplig klassificering
(orankad):	Virus
Rike :	Duplodnaviria
Rike:	Heunggongvirae
Provins:	Peploviricota
Klass:	Herviviricetes
Beställa:	Herpesvirales
Familj:	Herpesviridae
Underfamilj:	Alphaherpesvirinae
Släkte:	Simplexvirus
Grupper ingår
Humant alfaherpesvirus 1 Humant alfaherpesvirus 2
Kladistiskt inkluderat men traditionellt uteslutet taxa
Alla andra Simplexvirus spp .: Ateline alphaherpesvirus 1 Bovint alfaherpesvirus 2 Cercopithecine alphaherpesvirus 2 Leporid alphaherpesvirus 4 Macacine alphaherpesvirus 1 Macropodid alphaherpesvirus 1 Macropodid alphaherpesvirus 2 Panine alphaherpesvirus 3 Papiine alphaherpesvirus 2 Pteropodid alfaherpesvirus 1 Saimiriine alphaherpesrus 1

Herpes simplexvirus 1 och 2 ( HSV-1 och HSV-2 ), även kända under deras taxonomiska namn Human alphaherpesvirus 1 och Human alphaherpesvirus 2 , är två medlemmar av den mänskliga Herpesviridae- familjen , en uppsättning nya virus som producerar virusinfektioner i majoriteten av människor . Både HSV-1 (som producerar de flesta munsår ) och HSV-2 (som producerar mest genital herpes ) är vanliga och smittsamma . De kan spridas när en smittad person börjar kasta av viruset .

Ungefär 67% av världens befolkning under 50 år har HSV-1. I USA tros cirka 47,8% och 11,9% ha HSV-1 respektive HSV-2. Eftersom det kan överföras genom någon intim kontakt, är det en av de vanligaste sexuellt överförbara infektionerna .

Symtom

Många av de som är smittade utvecklar aldrig symtom. Symtom, när de uppträder, kan innefatta vattniga blåsor i huden eller slemhinnor i munnen, läpparna, näsan eller könsorganen eller ögonen ( okulär herpes ). Skador läker med en sårskorpa som är karakteristisk för herpetisk sjukdom. Ibland orsakar virusen milda eller atypiska symptom vid utbrott. Men de kan också orsaka mer besvärliga former av herpes simplex . Som neurotropa och neuroinvasiva virus kvarstår HSV -1 och -2 i kroppen genom att gömma sig från immunsystemet i cellkropparna i neuroner . Efter den första eller primära infektionen upplever vissa infekterade personer sporadiska episoder av viral reaktivering eller utbrott. Vid ett utbrott blir viruset i en nervcell aktivt och transporteras via neuronets axon till huden, där virusreplikation och utfällning uppstår och orsakar nya sår.

Överföring

HSV-1 och HSV-2 överförs genom kontakt med en infekterad person som har reaktiveringar av viruset. HSV-2 tappas periodiskt i människans könsorgan, oftast asymptomatiskt. De flesta sexuella överföringar sker under perioder av asymptomatisk avstötning. Asymptomatisk reaktivering innebär att viruset orsakar atypiska, subtila eller svårt att märka symptom som inte identifieras som en aktiv herpesinfektion, så det är möjligt att skaffa viruset även om det inte finns några aktiva HSV-blåsor eller sår. I en studie hittade dagliga genitalproppar HSV-2 vid en median på 12–28% av dagarna bland dem som har haft ett utbrott och 10% av dagarna bland dem som lider av asymptomatisk infektion, där många av dessa episoder inträffade utan synlighet utbrott ("subklinisk avstötning").

I en annan studie randomiserades 73 försökspersoner till att få valaciklovir 1 g dagligen eller placebo i 60 dagar vardera i en dubbelriktad crossover-design . En daglig pinne av genitalområdet samlades själv för HSV-2-detektion genom polymeraskedjereaktion, för att jämföra effekten av valaciklovir jämfört med placebo på asymptomatisk viral avstötning hos immunkompetenta, HSV-2 seropositiva försökspersoner utan en historia av symtomatisk genital herpesinfektion. Studien visade att valaciklovir signifikant minskade håravfall under subkliniska dagar jämfört med placebo, vilket visade en minskning med 71%; 84% av försökspersonerna hade ingen avstötning när de fick valaciklovir mot 54% av patienterna på placebo. Cirka 88% av patienterna som behandlades med valaciklovir hade inga kända tecken eller symtom jämfört med 77% för placebo.

För HSV-2 kan subklinisk avstängning stå för det mesta av överföringen. Studier på oeniga partner (en infekterad med HSV-2, en inte) visar att överföringshastigheten är cirka 5 per 10 000 sexuella kontakter. Atypiska symptom tillskrivs ofta andra orsaker, till exempel en jästinfektion . HSV-1 förvärvas ofta oralt under barndomen. Det kan också överföras sexuellt, inklusive kontakt med saliv, såsom kyssar och mun-till-genital kontakt ( oralsex ). HSV-2 är främst en sexuellt överförbar infektion, men frekvensen av HSV-1 genitala infektioner ökar.

Båda virusen kan också överföras vertikalt under förlossningen, även kallad "Nongential herpes simplex virus". Risken för smittspridning är dock minimal om mamman inte har några symtom eller utsatta blåsor under förlossningen. Risken är stor när modern är infekterad med viruset för första gången under sen graviditet. I motsats till populära myter kan herpes inte överföras från ytor som toalettstolar eftersom herpesviruset börjar dö direkt efter att ha lämnat kroppen.

Herpes simplexvirus kan påverka hudområden som utsätts för kontakt med en infekterad person (även om handskakning med en infekterad person inte överför denna sjukdom). Ett exempel på detta är herpetic whitlow , som är en herpesinfektion på fingrarna. Detta var en vanlig plåga hos tandkirurger före rutinmässig användning av handskar vid behandling på patienter.

Infektion av HSV-2 ökar risken att förvärva hiv .

Virologi

Viral struktur

Spela media

En tredimensionell rekonstruktion och animering av en svansliknande enhet på HSV-1-kapsid

3D-rekonstruktion av HSV-1-kapsiden

Herpes simplexvirus 2

Djurherpesvirus delar alla några vanliga egenskaper. Strukturen hos herpesvirus består av ett relativt stort, dubbelsträngat, linjärt DNA- genom som är inneslutet i en ikosahedrisk proteinbur som kallas kapsiden , som är insvept i ett lipiddubbelskikt som kallas kuvert . Kuvertet förenas med kapsiden med hjälp av ett tegument . Denna fullständiga partikel kallas virion . HSV-1 och HSV-2 innehåller vardera minst 74 gener (eller öppna läsramar , ORF) inom sina genomer, även om spekulationer över genmängden tillåter så många som 84 unika proteinkodande gener med 94 förmodade ORF. Dessa gener kodar för en mängd olika proteiner som är inblandade i bildandet av virusets kapsid, tegument och hölje, samt kontrollerar virusets replikation och infektivitet. Dessa gener och deras funktioner sammanfattas i tabellen nedan.

Genomerna för HSV-1 och HSV-2 är komplexa och innehåller två unika regioner som kallas den långa unika regionen (U _L ) och den korta unika regionen (U _S ). Av de 74 kända ORF, U _L innehåller 56 virala gener, medan U _S innehåller endast 12. Transkription av HSV-gener är som katalyseras av RNA-polymeras II av den infekterade värden. Omedelbara tidiga gener , som kodar för proteiner som reglerar uttrycket av tidiga och sena virala gener, är de första som uttrycks efter infektion. Tidig gen uttryck följer, för att tillåta syntesen av enzymer som är involverade i DNA-replikation och produktion av vissa kuvert glykoproteiner . Uttryck av sena gener sker sist; denna grupp av gener kodar övervägande för proteiner som bildar virionpartikeln.

Fem proteiner från (U _L ) bildar den virala kapsiden - UL6 , UL18, UL35, UL38 och det huvudsakliga kapsidproteinet UL19.

Mobilinträde

Ett förenklat diagram över HSV -replikering

Inträde av HSV i en värdcell involverar flera glykoproteiner på ytan av det omslagna viruset som binder till deras transmembranreceptorer på cellytan. Många av dessa receptorer dras sedan inåt av cellen, som antas öppna en ring med tre gHgL -heterodimerer som stabiliserar en kompakt konformation av gB -glykoproteinet, så att det springer ut och punkterar cellmembranet. Kuvertet som täcker viruspartikeln smälter sedan ihop med cellmembranet och skapar en pore genom vilken innehållet i virushöljet kommer in i värdcellen.

De sekventiella stadierna av HSV -inträde är analoga med andra virus . Till en början tar komplementära receptorer på viruset och cellytan virus- och cellmembranen i närheten. Interaktioner mellan dessa molekyler bildar sedan en stabil inträdespor genom vilken viralhöljeinnehållet införs i värdcellen. Viruset kan också endocytoseras efter bindning till receptorerna, och fusionen kan inträffa vid endosomen . I elektronmikrografier har de yttre broschyrerna för de virala och cellulära lipid -skikten setts samman; denna hemifusion kan vara på den vanliga vägen till inträdet eller det kan vanligtvis vara ett arresterat tillstånd som är mer benägna att fångas än en transient inträdesmekanism.

I fallet med ett herpesvirus inträffar inledande interaktioner när två viralhölje glykoprotein som kallas glykoprotein C (gC) och glykoprotein B (gB) binder till en cellytapartikel som kallas heparansulfat . Därefter binder det huvudsakliga receptorbindande proteinet, glykoprotein D (gD) specifikt till minst en av tre kända inträdesreceptorer. Dessa cellreceptorer inkluderar herpesvirus entry mediator ( HVEM ), nektin -1 och 3 -O sulfaterat heparansulfat. Nektinreceptorerna producerar vanligtvis cell-celladhesion för att tillhandahålla en stark kopplingspunkt för viruset till värdcellen. Dessa interaktioner leder membranytorna till varandra och tillåter andra glykoproteiner inbäddade i virushöljet att interagera med andra cellytmolekyler. När den väl är bunden till HVEM ändrar gD dess konformation och interagerar med virala glykoproteiner H (gH) och L (gL), som bildar ett komplex. Interaktionen mellan dessa membranproteiner kan resultera i ett hemifusionstillstånd. gB -interaktion med gH/gL -komplexet skapar en inträdespor för den virala kapsiden. gB interagerar med glykosaminoglykaner på ytan av värdcellen.

Genetisk ympning

Efter att den virala kapsiden har kommit in i cellcytoplasman transporteras den till cellkärnan . När den väl är fäst vid kärnan vid en kärninträdespor, matar kapsiden ut sitt DNA -innehåll via kapsidportalen. Kapsidportalen bildas av 12 kopior av portalprotein, UL6, arrangerat som en ring; proteinerna innehåller en leucin -dragkedjesekvens av aminosyror , som gör att de kan fästa vid varandra. Varje icosahedral capsid innehåller en enda portal, belägen i en toppunkt . DNA: t lämnar kapsiden i ett enda linjärt segment.

Immunflykt

HSV undviker immunsystemet genom interferens med MHC klass I antigenpresentation på cellytan, genom att blockera transportören associerad med antigenbehandling (TAP) inducerad av utsöndring av ICP-47 av HSV. I värdcellen transporterar TAP digererade virala antigenepitoppeptider från cytosolen till det endoplasmatiska retikulum, så att dessa epitoper kan kombineras med MHC klass I -molekyler och presenteras på cellens yta. Viral epitoppresentation med MHC klass I är ett krav för aktivering av cytotoxiska T-lymfocyter (CTL), de viktigaste effektorerna av det cellmedierade immunsvaret mot virusinfekterade celler. ICP-47 förhindrar initiering av ett CTL-svar mot HSV, vilket gör att viruset kan överleva under en långvarig period i värden.

Replikering

Mikrograf som visar den virala cytopatiska effekten av HSV (multinucleation, malet glaskromatin)

Efter infektion av en cell produceras en kaskad av herpesvirusproteiner, kallade omedelbart-tidigt, tidigt och sent. Forskning som använder flödescytometri på en annan medlem av herpesvirusfamiljen, Kaposis sarkomassocierade herpesvirus , indikerar möjligheten till ett ytterligare lytiskt stadium , försenat-sent. Dessa stadier av lytisk infektion, särskilt sen lytisk, skiljer sig från latensstadiet. I fallet med HSV-1 detekteras inga proteinprodukter under latens, medan de detekteras under den lytiska cykeln.

De tidiga transkriberade proteinerna används vid reglering av genetisk replikation av viruset. Vid inträdet i cellen ansluter sig ett α-TIF-protein till viruspartikeln och hjälper till med omedelbar tidig transkription . Virion -värdavstängningsproteinet (VHS eller UL41) är mycket viktigt för viral replikation. Detta enzym stänger av proteinsyntesen i värden, försämrar värd -mRNA , hjälper till vid viral replikation och reglerar genuttryck av virala proteiner. Det virala genomet reser omedelbart till kärnan, men VHS -proteinet finns kvar i cytoplasman.

De sena proteinerna bildar kapsiden och receptorerna på virusets yta. Förpackning av viruspartiklarna - inklusive genomet , kärnan och kapsiden - sker i cellens kärna. Här separeras concatemers av det virala genomet genom klyvning och placeras i formade kapsider. HSV-1 genomgår en process av primär och sekundär omslutning. Det primära höljet förvärvas genom att det tränger in i cellens inre kärnmembran. Detta smälter sedan ihop med det yttre kärnmembranet. Viruset förvärvar sitt sista hölje genom att röra sig in i cytoplasmatiska vesiklar .

Latent infektion

HSV kan kvarstå i en vilande men ihållande form som kallas latent infektion, särskilt i neurala ganglier . HSV-1 tenderar att bo i trigeminusganglierna , medan HSV-2 tenderar att bo i sakrala ganglier , men det här är endast tendenser, inte fast beteende. Under latent infektion av en cell uttrycker HSVs latensassocierat transkript (LAT) RNA . LAT reglerar värdcellens genom och stör naturliga celldödsmekanismer. Genom att behålla värdcellerna bevarar LAT -uttryck en reservoar för viruset, vilket möjliggör efterföljande, vanligtvis symtomatiska, periodiska återfall eller "utbrott" som kännetecknar nonlatency. Oavsett om återfall är symtomatiska eller inte, uppstår virusavslagning för att infektera en ny värd.

Ett protein som finns i neuroner kan binda till herpesvirus -DNA och reglera latens . Herpesvirus-DNA innehåller en gen för ett protein som kallas ICP4, vilket är en viktig transaktiverare av gener associerade med lytisk infektion i HSV-1. Element som omger genen för ICP4 binder ett protein som kallas human neuronal protein neuronal restrictive silencing factor (NRSF) eller humant repressorelement som tystnar transkriptionsfaktor (REST) . När den är bunden till de virala DNA -elementen sker histondeacetylering ovanpå ICP4 -gensekvensen för att förhindra initiering av transkription från denna gen, vilket förhindrar transkription av andra virala gener som är involverade i den lytiska cykeln. Ett annat HSV -protein reverserar hämningen av ICP4 -proteinsyntes. ICP0 dissocierar NRSF från ICP4 -genen och förhindrar därmed tystnad av det virala DNA: t.

Genom

HSV -genomet består av två unika segment, namngivna unika långa (UL) och unika korta (USA), samt terminala inverterade upprepningar som återfinns i de två ändarna av dem med namnet repeat long (RL) och repeat short (RS). Det finns också mindre "terminal redundans" (α) element i de andra ändarna av RS. Det övergripande arrangemanget är RL-UL-RL-α-RS-US-RS-α med varje par upprepningar som vänder varandra. Hela sekvensen inkapslas sedan i en terminal direkt upprepning. De långa och korta delarna har var sitt ursprung för replikering , med OriL mellan UL28 och UL30 och OriS i ett par nära RS. Eftersom L- och S -segmenten kan monteras i valfri riktning kan de fritt inverteras relativt varandra och bilda olika linjära isomerer.

Evolution

Herpes simplex 1 -genomerna kan klassificeras i sex klader . Fyra av dessa förekommer i Östafrika , en i Östasien och en i Europa och Nordamerika . Detta tyder på att viruset kan ha sitt ursprung i Östafrika. Den senaste gemensamma förfadern till de eurasiska stammarna verkar ha utvecklats för cirka 60 000 år sedan. Östasiatiska HSV-1 isolat har ett ovanligt mönster som för närvarande är bäst förklaras av två vågor av migration som ansvarar för peopling av Japan .

Herpes simplex 2 genom kan delas in i två grupper: en är globalt distribuerad och den andra är mestadels begränsad till Afrika söder om Sahara . Den globalt distribuerade genotypen har genomgått fyra forntida rekombinationer med herpes simplex 1. Det har också rapporterats att HSV-1 och HSV-2 kan ha samtida och stabila rekombinationshändelser i värdar samtidigt infekterade med båda patogenerna. Alla fall är att HSV-2 förvärvar delar av HSV-1-genomet, ibland förändras delar av dess antigenepitop i processen.

Mutationshastigheten har uppskattats till ~ 1,38 × 10 ⁻⁷ substitutioner/plats/år. I klinisk miljö har mutationerna i antingen tymidinkinasgenen eller DNA -polymerasgenen orsakat resistens mot aciklovir . De flesta mutationerna förekommer emellertid i tymidinkinasgenen snarare än DNA -polymerasgenen.

En annan analys har uppskattat mutationshastigheten i herpes simplex 1 -genomet till 1,82 × 10 ⁻⁸ nukleotidsubstitution per plats och år. Denna analys placerade den senaste gemensamma förfadern till detta virus för ~ 710 000 år sedan.

Herpes simplex 1 och 2 divergerade för cirka 6  miljoner år sedan .

Behandling

Herpesvirus upprättar livslånga infektioner (kan därför inte utrotas från kroppen).

Behandlingen innefattar vanligtvis antivirala läkemedel för allmänna ändamål som stör viral replikation, minskar den fysiska svårighetsgraden av utbrottsrelaterade lesioner och minskar risken för överföring till andra. Studier av sårbara patientpopulationer har visat att daglig användning av antivirala medel såsom aciklovir och valaciklovir kan minska reaktiveringsgraden. Den omfattande användningen av antiherpetiska läkemedel har lett till utvecklingen av läkemedelsresistens , vilket i sin tur leder till misslyckande med behandlingen. Därför undersöks nya läkemedelskällor i stort för att besegra problemet. I januari 2020 publicerades en omfattande granskningsartikel som visade effektiviteten hos naturprodukter som lovande anti-HSV-läkemedel.

Pyrithion , en zinkjonofor , visar antiviral aktivitet mot Herpes simplex -virus.

Alzheimers sjukdom

Det rapporterades 1979 att det finns en möjlig koppling mellan HSV-1 och Alzheimers sjukdom hos personer med epsilon4- allelen i genen APOE . HSV-1 verkar vara särskilt skadligt för nervsystemet och ökar risken för att utveckla Alzheimers sjukdom. Viruset interagerar med komponenterna och receptorerna i lipoproteiner , vilket kan leda till utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Denna forskning identifierar HSV som den patogen som tydligast är kopplad till etableringen av Alzheimers. Enligt en studie gjord 1997, utan förekomst av genallelen , verkar HSV-1 inte orsaka någon neurologisk skada eller öka risken för Alzheimers. En nyare prospektiv studie publicerad 2008 med en kohort på 591 personer visade emellertid en statistiskt signifikant skillnad mellan patienter med antikroppar som indikerar ny reaktivering av HSV och de utan dessa antikroppar i förekomsten av Alzheimers sjukdom, utan direkt korrelation till APOE-epsilon4 allel.

Studien hade ett litet urval av patienter som inte hade antikroppen vid baslinjen, så resultaten bör ses som mycket osäkra . Under 2011 visade forskare vid Manchester University att behandling av HSV1-infekterade celler med antivirala medel minskade ackumuleringen av β-amyloid- och tauprotein och minskade också HSV-1-replikationen.

En retrospektiv studie från Taiwan på 33 000 patienter från 2018 visade att infektion med herpes simplexvirus ökade risken för demens 2,56 gånger (95% CI: 2,3-2,8) hos patienter som inte fick antiherpesmedicin (2,6 gånger för HSV-1-infektioner och 2,0 gånger för HSV-2-infektioner). Dock visade HSV-infekterade patienter som fick antiherpetiska läkemedel (acyklovir, famciklovir, ganciklovir, idoxuridin, penciklovir, tromantadin, valaciklovir eller valganciklovir) ingen förhöjd risk för demens jämfört med patienter som inte var infekterade med HSV.

Mångfaldig reaktivering

Multiplicitetsreaktivering (MR) är processen genom vilken virala genom som innehåller inaktiverande skada interagerar inom en infekterad cell för att bilda ett livskraftigt viralt genom. MR upptäcktes ursprungligen med bakterievirusbakteriofagen T4, men återfanns därefter också med patogena virus inklusive influensavirus, HIV-1, adenovirus simianvirus 40, vacciniavirus, reovirus, poliovirus och herpes simplexvirus.

När HSV -partiklar exponeras för doser av ett DNA -skadligt medel som skulle vara dödligt vid enstaka infektioner, men sedan får genomgå multipel infektion (dvs. två eller flera virus per värdcell), observeras MR. Förbättrad överlevnad av HSV-1 på grund av MR uppstår vid exponering för olika DNA-skadliga medel, inklusive metylmetansulfonat , trimetylpsoralen (som orsakar tvärbindningar mellan DNA-strängar) och UV-ljus. Efter behandling av genetiskt märkt HSV med trimetylpsoralen ökar rekombinationen mellan de markerade virusen, vilket tyder på att trimetylpsoralen skadar stimulerar rekombination. MR av HSV verkar delvis bero på värdcellens rekombinationsreparationsmaskiner eftersom hudfibroblastceller som är defekta i en komponent i detta maskineri (dvs celler från Blooms syndrompatienter) har brist på MR.

Dessa observationer tyder på att MR vid HSV -infektioner involverar genetisk rekombination mellan skadade virala genomer som resulterar i produktion av livskraftiga avkommavirus. HSV-1, vid infektion av värdceller, inducerar inflammation och oxidativ stress. Således verkar det som om HSV -genomet kan utsättas för oxidativ DNA -skada under infektion, och att MR kan öka viral överlevnad och virulens under dessa förhållanden.

Använd som ett cancerläkemedel

Modifierat Herpes simplex -virus betraktas som en potentiell behandling för cancer och har omfattande kliniskt testats för att bedöma dess onkolytiska (cancerdödande) förmåga. Interimistiska överlevnadsdata från Amgens fas 3-studie av ett genetiskt försvagat herpesvirus tyder på effekt mot melanom .

Använd vid neuronal anslutningsspårning

Herpes simplexvirus används också som en transneuronal spårämne som definierar förbindelser mellan neuroner i kraft av att korsa synapser.

Andra relaterade resultat

Herpes simplex -virus är sannolikt den vanligaste orsaken till Mollarets meningit . I värsta fall kan det leda till ett potentiellt dödligt fall av herpes simplex encefalit . Herpes simplexvirus har också studerats vid störningar i centrala nervsystemet som multipel skleros , men forskning har varit motstridiga och otydliga.

Forskning

Det finns vanligt använda vacciner mot vissa herpesvirus, såsom veterinärvaccinet HVT/LT (Turkey herpesvirus vector laryngotracheitis vaccin). Det förhindrar dock åderförkalkning (som histologiskt speglar åderförkalkning hos människor) hos djur som vaccinerats. De enda mänskliga vaccinerna som är tillgängliga för herpesvirus är för Varicella zoster -virus , som ges till barn runt deras första födelsedag för att förhindra vattkoppor (varicella), eller till vuxna för att förhindra ett utbrott av bältros (herpes zoster). Det finns dock inget humant vaccin mot herpes simplex -virus.

Referenser

externa länkar

• "Genital herpes" . Folkhälsomyndigheten i Kanada. 2006-05-29.
• Herpes simplex: Värdviralproteininteraktioner: En databas med HSV-1-interagerande värdproteiner
• 3D makromolekylära strukturer av Herpes simplex -viruset arkiverat i EM Data Bank (EMDB)