Galeterone - Galeterone

Galeteron
Galeterone.svg
Kliniska data
Andra namn TOK-001; VN/124-1; 17- (1 H -Benzimidazol-1-yl) androsta-5,16-dien-3β-ol
Vägar
administrering		 Via mun
Identifierare
  • (3S, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S) -17- (bensimidazol-1-yl) -10,13-dimetyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15- decahydro-1H-cyclopenta [a] fenanthren-3-ol
CAS-nummer
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ECHA InfoCard 100.233.599 Redigera detta på Wikidata
Kemiska och fysiska data
Formel C 26 H 32 N 2 O
Molmassa 388,555  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
  • C [C@] 12CC [C @@ H] (CC1 = CC [C @@ H] 3 [C @@ H] 2CC [C@] 4 ([C@H] 3CC = C4N5C = NC6 = CC = CC = C65) C) O
  • InChI = 1S/C26H32N2O/c1-25-13-11-18 (29) 15-17 (25) 7-8-19-20-9-10-24 (26 (20,2) 14-12-21 ( 19) 25) 28-16-27-22-5-3-4-6-23 (22) 28/h3-7,10,16,18-21,29H, 8-9,11-15H2,1- 2H3/t18-, 19-, 20-, 21-, 25-, 26-/m0/s1
  • Nyckel: PAFKTGFSEFKSQG-PAASFTFBSA-N

Galeterone (utvecklingskodnamn TOK-001 , VN/124-1 ) är ett steroidalt antiandrogen som utvecklades av Tokai Pharmaceuticals för behandling av prostatacancer . Den besitter en unik trippel verkningsmekanism , i egenskap av en androgenreceptorantagonist , androgenreceptorn ner regulator och CYP17A1-inhibitor , av vilka den senare förhindrar biosyntesen av androgener . Som en CYP17A1-hämmare visar galeteron selektivitet för 17,20-lyas över 17a-hydroxylas .

Galeteron jämfördes med enzalutamid i en klinisk fas III- studie (ARMOR3-SV) för AR-V7- uttryckande metastatisk kastrationsresistent prostatacancer . Tokai meddelade att ARMOR3-SV avbryts den 26 juli 2016, efter att en datakontrollkommitté fastställt att rättegången sannolikt inte kommer att nå sin slutpunkt. Den 22 augusti 2016 meddelade företaget att deras fas II -expansion (ARMOR2) också skulle upphöra.

I veckan efter avbrottet av den kliniska prövningen ARMOR3-SV meddelade Tokai en minskning av sin personalstyrka med cirka 60% till totalt 10 "heltidsekvivalenter". Den 22 december 2016 tillkännagavs ett slutgiltigt köpeavtal, enligt vilket aktieägare i Otic Pharma Ltd. skulle bli majoritetsägare i Tokai Pharmaceuticals Inc., vilket resulterade i att ett NASDAQ-noterat företag (OticPharma, Inc.) fokuserade på utvecklingen och kommersialisering av produkter för öron-, näsa- och halsbesvär.

I augusti 2017 avbröt Tokai Pharmaceuticals utvecklingen av galeteron. Den 17 december 2018 meddelades att Educational & Scientific, LLC (ESL), tillsammans med University of Maryland -satsningar, skulle utveckla läkemedlet.

Prostatacancerläkemedlet abirateron och dess analoga Galeterone är Δ5,3β-hydroxi steroider. Strukturerna för dessa två medel är identiska med endogena steroidsubstrat (kolesterol, dehydroepiandorosteron och pregnenolon) för 3β-hydroxysteroiddehydrogenas (3βHSD) i det endokrina systemet. Det har rapporterats att båda dessa medel metaboliseras till 3-oxo-Δ4-steroider av 3βHSD inom kort tid vid oral administrering. Första metaboliten 3-oxo-Δ4-abirateron har mer potenta anti-prostatacanceregenskaper än abirateron där galeteronmetabolit (3-oxo-Δ4-galateron) har aktivitet som är jämförbar med föräldern. Vidare genomgår dessa två metaboliter metabolism av 5α-reduktas (5α-SRD) i det endokrina systemet vilket leder till ytterligare fem biologiskt inaktiva metaboliter (Ref: Cell Chem. Biol. 2017, 24 (7), 825; DOI: 10.1016/j.chembiol .2017.05.020). Det är känt att galeteron har dålig oral biotillgänglighet hos gnagare. Dåliga farmakokinetiska egenskaper (oral absorption och metabolisk halveringstid) av galeteron kan vara orsaken till dess kliniska kompromiss.

Galeterone, tillsammans med abirateronacetat , har identifierats som en hämmare av sulfotransferaser ( SULT2A1 , SULT2B1b , SULT1E1 ), vilka är involverade i den sulfate av dehydroepiandrosteron och andra steroider och föreningar, med K i -värden i sub-mikromolära området.

Referenser