Dos -svar -förhållande - Dose–response relationship

En dosresponsskurva som visar det normaliserade vävnadssvaret på stimulering av en agonist . Låga doser är otillräckliga för att generera ett svar, medan höga doser genererar ett maximalt svar. Kurvans brantaste punkt motsvarar en EC ₅₀ på 0,7 molar

Den dos-respons-förhållande , eller exponering-respons-förhållande , beskriver magnituden av responsen hos en organism , som en funktion av exponering (eller doser ) till en stimulus eller stressfaktor (vanligen en kemisk ) efter en viss exponeringstid. Dos -respons -förhållanden kan beskrivas med dos -svarskurvor . Detta förklaras närmare i följande avsnitt. En stimulansresponsfunktion eller stimulansresponskurva definieras bredare som svaret från någon typ av stimulans, inte begränsat till kemikalier.

Motivation för att studera förhållanden mellan dos och respons

Att studera dosrespons och utveckla dosresponsmodeller är centralt för att bestämma "säkra", "farliga" och (i förekommande fall) fördelaktiga nivåer och doser för läkemedel, föroreningar, livsmedel och andra ämnen som människor eller andra organismer utsätts för. Dessa slutsatser är ofta grunden för offentlig politik. Den amerikanska Environmental Protection Agency har utvecklat en omfattande vägledning och rapporter om dos-responsmodellering och utvärdering, samt programvara. Den amerikanska Food and Drug Administration har också vägledning för att belysa dos-responssamband vid läkemedelsutveckling. Dosresponsrelationer kan användas hos individer eller i populationer. Ordspråket Dosen gör att giftet återspeglar hur en liten mängd av ett toxin inte har någon signifikant effekt, medan en stor mängd kan vara dödlig. Detta återspeglar hur dos -respons -förhållanden kan användas hos individer. I populationer kan förhållanden mellan dos och respons beskriva hur grupper av människor eller organismer påverkas vid olika exponeringsnivåer. Dosresponsförhållanden modellerade efter dosresponsskurvor används flitigt inom farmakologi och läkemedelsutveckling. I synnerhet speglar formen av ett läkemedels dos -svarskurva (kvantifierat med EC50-, nH- och ymax -parametrar) läkemedlets biologiska aktivitet och styrka.

Exempel stimuli och svar

Några exempel på mått för förhållanden mellan dos och respons visas i tabellerna nedan. Varje sensorisk stimulans motsvarar en särskild sensorisk receptor , till exempel nikotinacetylkolinreceptorn för nikotin, eller mekanoreceptorn för mekaniskt tryck. Emellertid kan stimuli (såsom temperaturer eller strålning) också påverka fysiologiska processer bortom sensation (och till och med ge dödligt mätbart svar). Svar kan registreras som kontinuerliga data (t.ex. muskelkontraktionskraft) eller diskreta data (t.ex. antal dödsfall).

Analys och skapande av dos -svarskurvor

Semi-log plottar av det hypotetiska svaret på agonist, logkoncentration på x-axeln, i kombination med olika antagonistkoncentrationer. Kurvornas parametrar och hur antagonisten ändrar dem ger användbar information om agonistens farmakologiska profil. Denna kurva liknar men skiljer sig från den som genereras med den ligandbundna receptorkoncentrationen på y-axeln.

Konstruktion av dos -svarskurvor

En dos -responskurva är en koordinatgraf som relaterar stimulans storlek till receptorns svar . Ett antal effekter (eller slutpunkter ) kan studeras. Den uppmätta dosen plottas i allmänhet på X -axeln och svaret ritas på Y -axeln. I vissa fall är det logaritmen för dosen som plottas på X -axeln, och i sådana fall är kurvan typiskt sigmoidal , med den brantaste delen i mitten. Biologiskt baserade modeller som använder dos är att föredra framför användning av log (dos) eftersom den senare visuellt kan innebära en tröskeldos när det faktiskt inte finns någon.

Statistisk analys av dos-svarskurvor kan utföras med regressionsmetoder som probit-modellen eller logit-modellen eller andra metoder som Spearman-Karber-metoden. Empiriska modeller baserade på olinjär regression är vanligtvis att föredra framför användningen av viss transformation av data som lineariserar dos-respons-förhållandet.

Typisk experimentell design för att mäta dos-responsförhållanden är organbad preparat, ligand-bindningsanalyser , funktionella analyser och kliniska läkemedelsprövningar .

Hill ekvation

Logaritmiska dos -svarskurvor är i allmänhet sigmoidala och monotona och kan anpassas till en klassisk Hill -ekvation . Hill -ekvationen är en logistisk funktion med avseende på dosens logaritm och liknar en logit -modell . En generaliserad modell för flerfasiga fall har också föreslagits.

Hill -ekvationen är följande formel, var är svarets storlek, läkemedelskoncentrationen (eller motsvarande stimulansintensitet) och är läkemedelskoncentrationen som ger ett 50% maximalt svar och är Hill -koefficienten . ${\ displaystyle E}$${\ displaystyle {\ ce {[A]}}}$${\ displaystyle \ mathrm {EC} _ {50}}$${\ displaystyle n}$

${\ displaystyle {\ frac {E} {E _ {\ mathrm {max}}}} = {\ frac {1} {1+ \ left ({\ frac {\ mathrm {EC} _ {50}} {[A ]}}} \ höger)^{n}}}}$

Parametrarna för dosresponsskurvan återspeglar mått på potens (såsom EC50, IC50, ED50, etc.) och mått på effekt (såsom vävnad, cell eller populationssvar).

En vanlig dos -svarskurva är EC ₅₀ -kurvan, den halva maximala effektiva koncentrationen, där EC ₅₀ -punkten definieras som kurvens böjningspunkt.

Dosresponsskurvor är vanligtvis anpassade till Hill -ekvationen .

Den första punkten längs grafen där ett svar över noll (eller över kontrollsvaret) nås brukar kallas en tröskeldos. För de flesta fördelaktiga eller rekreationsmedicin finns de önskade effekterna vid doser som är något högre än tröskeldosen. Vid högre doser uppstår oönskade biverkningar och blir starkare när dosen ökar. Ju mer potent en viss substans är, desto brantare blir denna kurva. I kvantitativa situationer betecknas Y-axeln ofta med procentsatser, som refererar till andelen exponerade individer som registrerar ett standardsvar (vilket kan vara död, som i LD ₅₀ ). En sådan kurva kallas en kvantal dos -svarskurva, som skiljer den från en graderad dos -svarskurva, där svaret är kontinuerligt (antingen mätt eller genom bedömning).

Hill-ekvationen kan användas för att beskriva dos-responsförhållanden, till exempel jonkanal-öppen-sannolikhet kontra ligandkoncentration.

Dosen är vanligtvis i milligram, mikrogram eller gram per kilogram kroppsvikt för orala exponeringar eller milligram per kubikmeter luft för inandningsexponeringar. Andra dosenheter inkluderar mol per kroppsvikt, mol per djur och för dermal exponering mol per kvadratcentimeter.

Begränsningar

Begreppet linjärt dos-respons-förhållande, trösklar och allt-eller-ingenting-svar gäller kanske inte för icke-linjära situationer. En tröskelmodell eller linjär modell utan tröskel kan vara mer lämplig beroende på omständigheterna. En färsk kritik av dessa modeller som gäller för hormonstörande ämnen argumenterar för en omfattande översyn av test- och toxikologiska modeller vid låga doser på grund av observerad icke- monotonicitet , dvs U-formade dos-/responskurvor.

Dos -respons -förhållanden beror i allmänhet på exponeringstiden och exponeringsvägen (t.ex. inandning, kostintag); kvantifiera svaret efter en annan exponeringstid eller för en annan väg leder till ett annat förhållande och eventuellt olika slutsatser om effekterna av den aktuella stressfaktorn. Denna begränsning orsakas av komplexiteten hos biologiska system och de ofta okända biologiska processerna som fungerar mellan den yttre exponeringen och det negativa cellulära eller vävnadsresponset.

Schild -analys

Schild -analys kan också ge insikter om läkemedlets effekt.

Se även

Referenser

externa länkar

• Onlineverktyg för ELISA -analys
• Online IC ₅₀ -kalkylator
• Ekotoxmodeller En webbplats om matematiska modeller inom ekotoxikologi , med tonvikt på toxikokinetiska-toxikodynamiska modeller
• CDD-valv, exempel på anpassningsprogram för dos-responskurva