DNA -skada -inducerbart transkript 3 - DNA damage-inducible transcript 3
DNA-skada-inducerbart transkript 3 , även känt som C/EBP-homologt protein (CHOP) , är en pro- apoptotisk transkriptionsfaktor som kodas av DDIT3- genen . Det är medlem i CCAAT/enhancer-binding protein (C/EBP) -familjen av DNA-bindande transkriptionsfaktorer. Proteinet fungerar som en dominant-negativ hämmare genom att bilda heterodimerer med andra C/EBP-medlemmar, vilket förhindrar deras DNA-bindande aktivitet. Proteinet är inblandat i adipogenes och erytropoies och har en viktig roll i cellens stressrespons .
Strukturera
C/EBP-proteiner är kända för att ha en bevarad C-terminal struktur, basisk leucin-dragkedjedomän (bZIP), som är nödvändig för bildandet av DNA-bindande kapabla homodimerer eller heterodimerer med andra proteiner eller medlemmar av C/EBP-proteinfamiljen. CHOP är ett relativt litet (29 kDa) protein som skiljer sig från de flesta C/EBP-proteiner i flera aminosyrasubstitutioner, vilket påverkar dess DNA-bindande förmåga.
Reglering och funktion
På grund av en mängd olika uppströms och nedströms regulatoriska interaktioner, CHOP spelar en viktig roll i ER påfrestning -inducerad apoptos som orsakas av en mängd olika stimuli, såsom patogena mikrobiella eller virala infektioner , aminosyra svält, mitokondriell stress, neurologiska sjukdomar och neoplastiska sjukdomar.
Under normala fysiologiska förhållanden förekommer CHOP allestädes närvarande vid mycket låga nivåer. Under överväldigande ER -stressförhållanden stiger uttrycket av CHOP kraftigt tillsammans med aktiveringen av apoptotiska vägar i en mängd olika celler. Dessa processer regleras huvudsakligen av tre faktorer: proteinkinas RNA-liknande endoplasmatiskt retikulumkinas (PERK), aktiverande transkriptionsfaktor 6 (ATF6) och inositol som kräver protein 1 (IRE1α)
Uppströms regleringsvägar
Under ER -stress induceras CHOP huvudsakligen via aktivering av de integrerade stressresponsvägarna genom den efterföljande nedströms fosforyleringen av en translationsinitieringsfaktor, eukaryot initieringsfaktor 2α (eIF2α) och induktion av en transkriptionsfaktor, aktiveringstranskriptionsfaktor 4 ( ATF4 ), som konvergerar på promotorerna för målgener, inklusive CHOP.
Integrerat stressrespons, och därmed CHOP -uttryck, kan induceras av
- aminosyrasvält genom allmän kontroll non-derepressible-2 ( GCN2 )
- virusinfektion genom de ryggradsdjursspecifika kinaserna -dubbelsträngat RNA-aktiverat proteinkinas (PKR)
- järnbrist genom heme-reglerad inhibitor kinas ( HRI )
- stress från ackumulering av uppvikta eller felvikna proteiner i ER aktiverar det integrerade stressresponset genom proteinkinas-RNA-liknande endoplasmatiskt retikulumkinas ( PERK ).
Under ER-stress translokerar aktiverat transmembranprotein ATF6 till kärnan och interagerar med ATF/cAMP-svarselement och ER-stress-responselement, bindar promotorerna och inducerar transkription av flera gener som är inblandade i utvecklat proteinsvar (inklusive CHOP, XBP1 och andra). Således aktiverar ATF6 transkriptionen av både CHOP och XBP-1 , medan XBP-1 också kan uppreglera uttrycket av CHOP.
ER -stress stimulerar också transmembranprotein IRE1a -aktivitet. Vid aktivering skarvar IRE1α XBP-1-mRNA-intronerna för att producera ett moget och aktivt XBP-1-protein, som uppreglerar CHOP-uttryck IRE1α stimulerar också aktiveringen av apoptotisk-signalering-kinas-1 (ASK1) , som sedan aktiverar nedströms kinaser, Jun-N-terminal kinas (JNK) och p38 mitogenaktiverat proteinkinas ( p38 MAPK ), som deltar i apoptosinduktion tillsammans med CHOP. Den P38 MAP-kinasfamiljen fosforylerar Ser78 och Ser81 av CHOP, som inducerar cellapoptos. Dessutom fann forskningsstudier att JNK -hämmarna kan undertrycka CHOP -uppreglering, vilket indikerar att JNK -aktivering också är involverad i moduleringen av CHOP -nivåer.
Nedströms vägar
Apoptosinduktion via mitokondrier-beroende väg
Som en transkriptionsfaktor kan CHOP reglera uttrycket av många anti-apoptotiska och pro-apoptotiska gener, inklusive gener som kodar för BCL2-familjens proteiner, GADD34 och TRB-3 . I den CHOP-inducerade apoptotiska vägen reglerar CHOP uttrycket av BCL2-proteinfamiljen , som inkluderar anti-apoptotiska proteiner ( BCL2 , BCL-XL , MCL-1 och BCL-W ) och pro-apoptotiska proteiner (BAK, BAX , BOK , BIM , PUMA och andra).
Under ER -stress kan CHOP fungera antingen som en transkriptionell aktivator eller repressor . Den bildar heterodimerer med andra C / EBP familj transkriptionsfaktorer via bZIP-domäninteraktioner för att hämma expressionen av gener som svarar på C / EBP familj transkriptionsfaktorer, samtidigt stärka uttrycket av andra gener som innehåller en specifik 12-14 bp DNA -cis -verkande elementet . CHOP kan nedreglera uttrycken av anti-apoptotiska BCL2-proteiner och uppreglera uttrycket av proapoptotiska proteiner (BIM-, BAK- och BAX-uttryck). BAX-BAK-oligomerisering orsakar att cytokrom c och apoptosinducerande faktor (AIF) frigörs från mitokondrier, vilket så småningom orsakar celldöd .
TRB3-pseudokinas uppregleras av den ER-stressinducerbara transkriptionsfaktorn ATF4-CHOP . CHOP interagerar med TRB3, vilket bidrar till induktion av apoptos. Uttrycket av TRB3 har en pro-apoptotisk kapacitet. Därför reglerar CHOP också apoptos genom uppreglering av uttrycket av TRB3 -genen.
Apoptosinduktion via Death-Receptor Pathway
Dödsreceptor -medierad apoptos sker via aktivering av dödsligander (Fas, TNF och TRAIL) och dödsreceptorer . Vid aktivering bildar receptorproteinet, Fas-associerat dödsdomänprotein , dödsinducerande signalkomplex , vilket aktiverar nedströms caspas-kaskad för att inducera apoptos .
PERK-ATF4-CHOP-vägen kan inducera apoptos genom att binda till dödsreceptorerna och uppreglera uttrycket av dödsreceptor 4 (DR4) och DR5 . CHOP interagerar också med den fosforylerade transkriptionsfaktorn JUN för att bilda ett komplex som binder till promotorregionen för DR4 i lungcancerceller. Den N-terminala domänen hos CHOP interagerar med fosforylerad JUN för att bilda ett komplex som reglerar uttrycket av DR4 och DR5 . CHOP uppreglerar också uttrycket av DR5 genom att binda till 5'-regionen i DR5-genen.
Under långvariga ER-stressförhållanden kommer aktivering av PERK-CHOP-vägen att tillåta DR5- proteinnivåer att stiga, vilket påskyndar bildandet av det dödsframkallande signalkomplexet (DISC) och aktiverar caspase-8 , vilket leder till apoptos
Apoptosinduktion genom andra nedströmsvägar
Dessutom förmedlar CHOP även apoptos genom att öka uttrycket av ERO1α (ER reduktas) -genen, vilket katalyserar produktionen av H2O2 i ER . ER: s starkt oxiderade tillstånd resulterar i H2O2 -läckage in i cytoplasman, vilket inducerar produktion av reaktiva syrearter (ROS) och en serie apoptotiska och inflammatoriska reaktioner.
Den överuttryck av CHOP kan leda till cellcykelstillestånd och resultat i cell apoptos. Samtidigt kan CHOP-inducerad apoptos också utlösa celldöd genom att hämma uttrycket av cellcykelreglerande protein, p21 . Den p21-protein inhiberar G1-fasen av cellcykeln samt reglerar aktiviteten av i förväg-apoptotiska faktorer. Identifierat CHOP-p21-förhållande kan spela en roll för att ändra celltillståndet från att anpassa sig till ER-stress mot pre-apoptotisk aktivitet.
Under de flesta förhållanden kan CHOP binda direkt till promotorerna för nedströms relaterade gener. Under specifikt tillstånd kan dock CHOP samarbeta med andra transkriptionsfaktorer för att påverka apoptos. Nyligen genomförda studier har visat att Bcl-2-associerad athanogen 5 (Bag5) är överuttryckt vid prostatacancer och hämmar ER-stressinducerad apoptos. Överuttryck av Bag5 resulterar i minskat CHOP- och BAX- uttryck och ökat Bcl-2- genuttryck. Bag5 -överuttryck inhiberade ER -stressinducerad apoptos i det veckade proteinsvaret genom att undertrycka PERK - eIF2 - ATF4 och förbättra IRE1 - Xbp1 -aktiviteten.
I allmänhet reglerar nedströms mål för CHOP aktiveringen av apoptotiska vägar, men de molekylära interaktionsmekanismerna bakom dessa processer återstår att upptäcka.
Interaktioner
DNA-skada-inducerbart transkript 3 har visat sig interagera med [proteiner]:
Klinisk signifikans
Roll i fet lever och hyperinsulinemi
Chop gendeletion har demonstrerats skyddande mot diet inducerade metabolt syndrom hos möss. Möss med germline Chop -gen -knockout har bättre glykemisk kontroll trots oförändrad fetma. En trolig förklaring till den observerade dissociationen mellan fetma och insulinresistens är att CHOP främjar insulinhögsekretion från pankreatiska β -celler.
Dessutom visade sig Chop- utarmning av ett GLP1-ASO-leveranssystem ha terapeutiska effekter av insulinreduktion och fettleverkorrigering, i prekliniska musmodeller.
Roll i mikrobiell infektion
CHOP-inducerade apoptosvägar hade identifierats i celler infekterade av
- Svincirkovirus typ 2 (PERK-eIF2α-ATF4 -CHOP-BCL2-väg)
- HIV (XBP-1-CHOP-Caspase 3/9 pathway)
- Infektiöst bronkitvirus (PERK-eIF2α-ATF4/PKR-eIF2α-ATF4-väg)
- M. tuberkulos (PERK-eIF2α-CHOP-väg)
- Helicobacter pylori (PERK-CHOP eller PKR-eIF2α-ATF4-väg)
- Escherichia coli (CHOP-DR5-Caspase 3/8 pathway)
- Shigella dysenteriae (p38-CHOP-DR5-väg)
Eftersom CHOP har en viktig roll som apoptosinduktion under infektion, är det ett viktigt mål för ytterligare forskning som kommer att bidra till att fördjupa den nuvarande förståelsen av patogenes och eventuellt ge en möjlighet för uppfinning av nya terapeutiska tillvägagångssätt. Till exempel kan småmolekylhämmare av CHOP -uttryck fungera som terapeutiska alternativ för att förhindra ER -stress och mikrobiella infektioner. Forskning hade visat att små molekylhämmare av PERK-eIF2α-vägen begränsar PCV2- virusreplikation.
Roll i andra sjukdomar
Regleringen av CHOP -uttryck spelar en viktig roll vid metabola sjukdomar och i vissa cancerformer genom dess funktion vid förmedling av apoptos. Regleringen av CHOP -uttryck kan vara ett potentiellt tillvägagångssätt för att påverka cancerceller genom induktion av apoptos. I tarmepitelet har CHOP visats vara nedreglerat under inflammatoriska tillstånd (vid inflammatoriska tarmsjukdomar och experimentella modeller av kolit). I detta sammanhang verkar CHOP hellre reglera cellcykeln än apoptotiska processer.
Mutationer eller fusioner av CHOP (t.ex. med FUS för att bilda FUS-CHOP ) kan orsaka Myxoid liposarkom .
Referenser
Vidare läsning
- Ramji DP, Foka P (augusti 2002). "CCAAT/förstärkarbindande proteiner: struktur, funktion och reglering" . The Biochemical Journal . 365 (punkt 3): 561–75. doi : 10.1042/BJ20020508 . PMC 1222736 . PMID 12006103 .
- Oyadomari S, Mori M (april 2004). "Roller av CHOP/GADD153 vid endoplasmatisk retikulumstress" . Celldöd och differentiering . 11 (4): 381–9. doi : 10.1038/sj.cdd.4401373 . PMID 14685163 .
- Aman P, Ron D, Mandahl N, Fioretos T, Heim S, Arheden K, et al. (November 1992). "Omorganisation av transkriptionsfaktorgenen CHOP i myxoida liposarkom med t (12; 16) (q13; p11)". Gener, kromosomer och cancer . 5 (4): 278–85. doi : 10.1002/gcc.2870050403 . PMID 1283316 . S2CID 1998665 .
- Park JS, Luethy JD, Wang MG, Fargnoli J, Fornace AJ, McBride OW, Holbrook NJ (juli 1992). "Isolering, karakterisering och kromosomal lokalisering av den mänskliga GADD153 -genen" . Gene . 116 (2): 259–67. doi : 10.1016/0378-1119 (92) 90523-R . PMID 1339368 .
- Ron D, Habener JF (mars 1992). "CHOP, ett nytt utvecklingsreglerat kärnprotein som dimererar med transkriptionsfaktorer C/EBP och LAP och fungerar som en dominant-negativ hämmare av gentranskription" . Gener och utveckling . 6 (3): 439–53. doi : 10.1101/gad.6.3.439 . PMID 1547942 .
- Eneroth M, Mandahl N, Heim S, Willén H, Rydholm A, Alberts KA, Mitelman F (augusti 1990). "Lokalisering av kromosomala brytpunkter för t (12; 16) i liposarkom till delband 12q13.3 och 16p11.2". Cancergenetik och cytogenetik . 48 (1): 101–7. doi : 10.1016/0165-4608 (90) 90222-V . PMID 2372777 .
- Rabbitts TH, Forster A, Larson R, Nathan P (juni 1993). "Fusion av den dominerande negativa transkriptionsregulatorn CHOP med en ny gen FUS genom translokation t (12; 16) i malign liposarkom". Naturgenetik . 4 (2): 175–80. doi : 10.1038/ng0693-175 . PMID 7503811 . S2CID 5964293 .
- Crozat A, Aman P, Mandahl N, Ron D (juni 1993). "Fusion av CHOP till ett nytt RNA-bindande protein i humant myxoid liposarkom". Natur . 363 (6430): 640–4. Bibcode : 1993Natur.363..640C . doi : 10.1038/363640a0 . PMID 8510758 . S2CID 4358184 .
- Chen BP, Wolfgang CD, Hai T (mars 1996). "Analys av ATF3, en transkriptionsfaktor inducerad av fysiologiska påfrestningar och modulerad av gadd153/Chop10" . Molekylär och cellulär biologi . 16 (3): 1157–68. doi : 10.1128/MCB.16.3.1157 . PMC 231098 . PMID 8622660 .
- Wang XZ, Ron D (maj 1996). "Stressinducerad fosforylering och aktivering av transkriptionsfaktorn CHOP (GADD153) med p38 MAP Kinase". Vetenskap . 272 (5266): 1347–9. Bibcode : 1996Sci ... 272.1347W . doi : 10.1126/science.272.5266.1347 . PMID 8650547 . S2CID 20439571 .
- Fawcett TW, Eastman HB, Martindale JL, Holbrook NJ (juni 1996). "Fysisk och funktionell koppling mellan GADD153 och CCAAT/enhancer-bindande protein beta under cellulär stress" . Journal of Biological Chemistry . 271 (24): 14285–9. doi : 10.1074/jbc.271.24.14285 . PMID 8662954 .
- Ubeda M, Vallejo M, Habener JF (november 1999). "CHOP-förbättring av gentranskription genom interaktioner med Jun/Fos AP-1-komplexproteiner" . Molekylär och cellulär biologi . 19 (11): 7589–99. doi : 10.1128/MCB.19.11.7589 . PMC 84780 . PMID 10523647 .
- Cui K, Coutts M, Stahl J, Sytkowski AJ (mars 2000). "Ny interaktion mellan transkriptionsfaktorn CHOP (GADD153) och det ribosomala proteinet FTE/S3a modulerar erytropoies" . Journal of Biological Chemistry . 275 (11): 7591–6. doi : 10.1074/jbc.275.11.7591 . PMID 10713066 .
- Gotoh T, Oyadomari S, Mori K, Mori M (april 2002). "Kväveoxidinducerad apoptos i RAW 264.7-makrofager medieras av endoplasmatisk retikulumstressväg som involverar ATF6 och CHOP" . Journal of Biological Chemistry . 277 (14): 12343–50. doi : 10.1074/jbc.M107988200 . PMID 11805088 .
- Satoh T, Toyoda M, Hoshino H, Monden T, Yamada M, Shimizu H, et al. (Mars 2002). "Aktivering av peroxisomproliferatoraktiverad receptor-gamma stimulerar tillväxtstopp och DNA-skada inducerbar 153-gen i icke-småcellig lungcancer" . Onkogen . 21 (14): 2171–80. doi : 10.1038/sj.onc.1205279 . PMID 11948400 .
- Qiao D, Im E, Qi W, Martinez JD (juni 2002). "Activator protein-1 och CCAAT/enhancer-bindande proteinmedierat GADD153-uttryck är involverat i deoxykolsyrainducerad apoptos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekylär och cellbiologi av lipider . 1583 (1): 108–16. doi : 10.1016/s1388-1981 (02) 00190-7 . PMID 12069855 .
- Talukder AH, Wang RA, Kumar R (juni 2002). "Uttrycks- och transaktiveringsfunktioner för bZIP -transkriptionsfaktorn GADD153 i bröstepitelceller" . Onkogen . 21 (27): 4289–300. doi : 10.1038/sj.onc.1205529 . PMID 12082616 .
externa länkar
- DDIT3+protein,+människa vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine , som är offentligt .