c -Fos - c-Fos

FOS
1a02.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisökning: PDBe RCSB
Identifierare
Alias FOS , AP-1, C-p55, Fos proto-onkogen, AP-1 transkriptionsfaktorsubenhet
Externa ID: n OMIM : 164810 MGI : 95574 HomoloGene : 3844 GeneCards : FOS
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_005252

NM_010234

RefSeq (protein)

NP_005243
NP_005243.1

NP_034364

Plats (UCSC) Chr 14: 75,28 - 75,28 Mb Chr 12: 85,47 - 85,48 Mb
PubMed sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Inom molekylärbiologi och genetik är c-Fos en proto-onkogen som är den mänskliga homologen för retroviral onkogen v-fos. Det upptäcktes först i råttfibroblaster som transformerande gen för FBJ MSV (Finkel – Biskis - Jinkins murint osteogent sarkomvirus) (Curran och Tech, 1982). Det är en del av en större Fos-familj av transkriptionsfaktorer som inkluderar c-Fos, FosB , Fra-1 och Fra-2 . Den har kartlagts till kromosomregionen 14q21 → q31. c-Fos kodar för ett 62 kDa-protein, som bildar heterodimer med c-jun (del av Jun-familjen av transkriptionsfaktorer), vilket resulterar i bildandet av AP-1 (Activator Protein-1) -komplex som binder DNA vid AP-1-specifika platser vid promotor- och förstärkarregionerna hos målgener och omvandlar extracellulära signaler till förändringar av genuttryck. Det spelar en viktig roll i många cellulära funktioner och har visat sig vara överuttryckt i en mängd olika cancerformer.

Struktur och funktion

c-Fos är ett 380 aminosyraprotein med en basisk leucin-dragkedjeregion för dimerisering och DNA-bindning och en transaktiveringsdomän vid C-terminal, och kan, liksom Jun-proteiner, bilda homodimerer. In vitro- studier har visat att juni-Fos heterodimerer är mer stabila och har starkare DNA-bindande aktivitet än juni-juni-homodimerer.

En mängd olika stimuli, inklusive serum , tillväxtfaktorer , tumörpromotorer, cytokiner och UV -strålning inducerar deras uttryck. C-fos mRNA och protein är i allmänhet bland de första som uttrycks och kallas därför en omedelbar tidig gen . Det induceras snabbt och övergående inom 15 minuter efter stimulering. Dess aktivitet regleras också av posttranslational modifiering orsakad av fosforylering av olika kinaser, som MAPK , CDC2, PKA eller PKC som påverkar proteinstabilitet, DNA-bindande aktivitet och transaktiveringspotentialen hos transkriptionsfaktorerna. Det kan orsaka genförtryck såväl som genaktivering, även om olika domäner antas vara inblandade i båda processerna.

Det är involverat i viktiga cellulära händelser, inklusive cellproliferation, differentiering och överlevnad; gener associerade med hypoxi ; och angiogenes ; vilket gör dess dysreglering till en viktig faktor för cancerutveckling. Det kan också orsaka en förlust av cellpolaritet och epitel-mesenkymal övergång , vilket leder till invasiv och metastatisk tillväxt i bröstepitelceller.

Vikten av c-fos i biologiskt sammanhang har fastställts genom att eliminera endogen funktion genom att använda anti-sense mRNA, anti-c-fos antikroppar, ett ribozym som klyver c-fos mRNA eller en dominerande negativ mutant av c-fos. De transgena mössen som sålunda genereras är livskraftiga, vilket visar att det finns c-fosberoende och oberoende vägar för cellproliferation, men uppvisar en rad vävnadsspecifika utvecklingsdefekter, inklusive osteoporos , fördröjd gametogenes , lymfopeni och beteendeavvikelser.

Klinisk signifikans

Signalkaskad i kärnan accumbens som resulterar i psykostimulerande beroende
Bilden ovan innehåller klickbara länkar
Detta diagram visar signalhändelserna i hjärnans belöningscenter som orsakas av kronisk högdosexponering för psykostimulanter som ökar koncentrationen av synaptisk dopamin, som amfetamin , metamfetamin och fenetylamin . Efter presynaptisk dopamin och glutamat samfrisättning av sådana psykostimulanter utlöser postsynaptiska receptorer för dessa signalsubstanser interna signalhändelser genom en cAMP-beroende väg och en kalciumberoende väg som i slutändan resulterar i ökad CREB- fosforylering. Fosforylerad CREB ökar nivåerna av ΔFosB, vilket i sin tur undertrycker c-Fos- genen med hjälp av corepressorer ; c-Fos- repression fungerar som en molekylär switch som möjliggör ackumulering av ΔFosB i neuronet. En mycket stabil (fosforylerad) form av ΔFosB, en som kvarstår i neuroner i 1-2  månader, ackumuleras långsamt efter upprepad högdosexponering för stimulanser genom denna process. ΔFosB fungerar som "ett av huvudkontrollproteinerna" som producerar beroenderelaterade strukturförändringar i hjärnan och vid tillräcklig ackumulering, med hjälp av dess nedströms mål (t.ex. kärnfaktor kappa B ), inducerar det ett beroendeframkallande tillstånd.

AP-1-komplexet har varit inblandat i transformation och progression av cancer . Vid osteosarkom och endometriumkarcinom var överuttryck av c-Fos associerat med högkvalitativa skador och dålig prognos. Vid en jämförelse mellan precancerös lesion av livmoderhalsen och invasiv livmoderhalscancer var c-Fos-uttrycket signifikant lägre vid precancerösa lesioner. c-Fos har också identifierats som oberoende förutsägare för minskad överlevnad vid bröstcancer .

Det visade sig att överuttryck av c-fos från klass I MHC-promotor i transgena möss leder till bildandet av osteosarkom på grund av ökad proliferation av osteoblaster medan ektopisk expression av de andra Jun- och Fos-proteinerna inte orsakar några maligna tumörer. Aktivering av c-Fos-transgenen hos möss resulterar i överuttryck av cyklin D1, A och E i osteoblaster och kondrocyter, både in vitro och in vivo , vilket kan bidra till att okontrollerad tillväxt leder till tumör. Mänskliga osteosarkom analyserade för c-fos-uttryck har gett positiva resultat i mer än hälften av fallen och c-fos-uttryck har associerats med högre återfallsfrekvens och dåligt svar på kemoterapi.

Flera studier har väckt idén att c-Fos också kan ha tumörundertryckande aktivitet, som det kan kunna främja och undertrycka tumörgenes. Stödjande för detta är observationen att förlust av c-Fos-uttryck i äggstockscarcinom korrelerar med sjukdomsprogression. Denna dubbelverkan kan möjliggöras genom differentiell proteinsammansättning av tumörceller och deras miljö, till exempel dimeriseringspartners, samaktivatorer och promotorarkitektur. Det är möjligt att tumörundertryckande aktivitet beror på en proapoptotisk funktion. Den exakta mekanismen med vilken c-Fos bidrar till apoptos är inte klart förstått, men observationer i humana hepatocellulära karcinomceller indikerar att c-Fos är en förmedlare av c-myc-inducerad celldöd och kan inducera apoptos genom p38 MAP-kinasvägen. Fasligand (FASLG eller FasL) och tumörnekrosfaktorrelaterad apoptosinducerande ligand (TNFSF10 eller TRAIL) kan återspegla en ytterligare apoptotisk mekanism inducerad av c-Fos, såsom observerats i en human T-cell leukemicellinje. En annan möjlig mekanism för c-Fos inblandning i tumörsuppression kan vara den direkta regleringen av BRCA1, en väletablerad faktor vid familjär bröst- och äggstockscancer.

Dessutom har rollen för c-fos och andra Fos-familjeproteiner också studerats vid endometriumcarcinom, livmoderhalscancer, mesoteliom, kolorektal cancer, lungcancer, melanom, sköldkörtelcancer, matstrupscancer, hepatocellulära karcinom, etc.

Kokain, metamfetamin, morfin och andra psykoaktiva läkemedel har visat sig öka c-Fos-produktionen i den mesokortiska vägen (prefrontal cortex) såväl som i den mesolimbiska belöningsvägen (nucleus accumbens), samt visa variation beroende på tidigare sensibilisering. c-Fos-undertryckning av ΔFosB : s AP-1-komplex inom de medelstora nerviga D1- typerna i kärnan accumbens fungerar som en molekylär omkopplare som möjliggör kronisk induktion av ΔFosB, vilket gör att den kan ackumuleras snabbare. Som sådan hittar c-Fos-promotorn användning i forskning om läkemedelsmissbruk i allmänhet, liksom med kontextinducerat återfall till läkemedelssökande och andra beteendeförändringar i samband med kronisk drogtagning.

En ökning av c-Fos-produktionen i androgenreceptorinnehållande neuroner har observerats hos råttor efter parning.

Ansökningar

Uttryck av c-fos är en indirekt markör för neuronal aktivitet eftersom c-fos ofta uttrycks när neuroner avfyrar åtgärdspotentialer. Uppreglering av c-fos-mRNA i ett neuron indikerar ny aktivitet.

C-fos-promotorn har också använts för forskning om drogmissbruk. Forskare använder denna promotor för att slå på transgener hos råttor, så att de kan manipulera specifika neuronala ensembler för att bedöma deras roll i läkemedelsrelaterade minnen och beteende. Denna neuronala kontroll kan replikeras med optogenetik eller DREADD

Interaktioner

c-Fos har visat sig interagera med:

Översikt över signaltransduktionsvägar involverade i apoptos.
Blandade neurala kulturer härledda från råttembryon odlades under normala förhållanden (vänster) eller behandlades med 55 mM kalium i 5 timmar (höger). Kulturer färgades sedan med antikroppen till den intermediära filamentprotein vimentin (grön), antikropp till cFos (röda) och med en DNA-bindande färgämne (blå). Vimentinantikroppen avslöjar icke-neuronala celler och DNA-färgämnet visar kärnorna i alla celler. Kaliumbehandlingen depolariserar neuronerna och inducerar starkt uttryck av cFos i neuronala cellkroppar som visas i rätt bild. Cellodling, bild och antikroppsgenerering utförs alla i EnCor Biotechnology -laboratoriet.

Se även

Referenser

Vidare läsning

  • Murphy LC, Alkhalaf M, Dotzlaw H, Coutts A, Haddad-Alkhalaf B (juni 1994). "Reglering av genuttryck i T-47D humana bröstcancerceller av progestiner och antiprogestiner". Brum. Reprod . 9 Suppl 1: 174–80. doi : 10.1093/humrep/9.suppl_1.174 . PMID  7962462 .
  • Pompeiano M, Cirelli C, Arrighi P, Tononi G (1995). "c-Fos uttryck under vakenhet och sömn". Neurophysiol Clin . 25 (6): 329–41. doi : 10.1016/0987-7053 (96) 84906-9 . PMID  8904195 . S2CID  23760149 .
  • Herrera DG, Robertson HA (oktober 1996). "Aktivering av c-fos i hjärnan". Prog. Neurobiol . 50 (2–3): 83–107. doi : 10.1016/S0301-0082 (96) 00021-4 . PMID  8971979 . S2CID  31105978 .
  • Velazquez Torres A, Gariglio Vidal P (2002). "[Möjlig roll för transkriptionsfaktor AP1 i vävnadsspecifik reglering av humant papillomvirus]". Rev. Invest. Clin. (på spanska). 54 (3): 231–42. PMID  12183893 .

externa länkar