Kronisk myelogen leukemi - Chronic myelogenous leukemia

Kronisk myelogen leukemi
Andra namn Kronisk myeloid leukemi, kronisk granulocytisk leukemi (CGL)
Bcrablmet.jpg
Den Philadelphia-kromosomen som sett av fluorescerande in situ-hybridisering (FISH).
Specialitet Hematologi och onkologi
Frekvens 298 000 (2015)
Dödsfall 32200 (2015)

Kronisk myelogen leukemi ( CML ), även känd som kronisk myeloid leukemi , är en cancer i de vita blodkropparna . Det är en form av leukemi som kännetecknas av ökad och oreglerad tillväxt av myeloiska celler i benmärgen och ackumulering av dessa celler i blodet. CML är en klonal benmärgsstamcell rubbning som en proliferation av mogna granulocyter ( neutrofiler , eosinofiler och basofiler ) och deras prekursorer hittas. Det är en typ av myeloproliferativ neoplasma associerad med en karakteristisk kromosomal translokation som kallas Philadelphia -kromosomen .

CML behandlas till stor del med riktade läkemedel som kallas tyrosinkinashämmare (TKI) som har lett till dramatiskt förbättrade långsiktiga överlevnadsfrekvenser sedan 2001. Dessa läkemedel har revolutionerat behandlingen av denna sjukdom och gör att de flesta patienter kan ha en god livskvalitet jämfört med varandra till de tidigare kemoterapiläkemedlen. I västländerna står CML för 15–25% av alla vuxna leukemier och 14% av leukemierna totalt (inklusive den pediatriska populationen, där CML är mindre vanligt).

tecken och symtom

Hur CML presenteras beror på sjukdomsstadiet vid diagnos eftersom det har varit känt att hoppa över stadier i vissa fall.

De flesta patienter (~ 90%) diagnostiseras under det kroniska stadiet som oftast är asymptomatiskt. I dessa fall kan det diagnostiseras för övrigt med ett förhöjt antal vita blodkroppar vid ett rutinmässigt laboratorietest. Det kan också ge symtom som tyder på hepatosplenomegali och den resulterande vänstra övre kvadrant smärtan detta orsakar. Den förstorade mjälten kan sätta tryck på magen och orsaka aptitförlust och därmed viktminskning. Det kan också uppvisa mild feber och nattliga svettningar på grund av en förhöjd basal metabolismnivå.

Några (<10%) diagnostiseras under det accelererade skedet som oftast uppvisar blödning, petechiae och ekchymos . Hos dessa patienter är feber oftast resultatet av opportunistiska infektioner.

Vissa patienter diagnostiseras initialt i sprängningsfasen där symtomen troligen är feber, benvärk och en ökning av benmärgsfibros.

Orsak

I de flesta fall kan ingen uppenbar orsak till CML isoleras.

Riskfaktorer

CML är vanligare hos män än hos kvinnor (förhållandet man till kvinna 1,4: 1) och förekommer vanligare hos äldre med en medianålder vid diagnos på 65 år. Exponering för joniserande strålning verkar vara en riskfaktor, baserat på en 50 gånger högre förekomst av KML i Hiroshima och Nagasakis överlevande av kärnvapen. Hastigheten av CML hos dessa individer verkar toppa cirka 10 år efter exponeringen.

Patofysiologi

Diagram som visar translokationen som finns i Philadelphia -kromosomen

CML var den första cancern som kopplades till en tydlig genetisk abnormitet, den kromosomala translokationen som kallas Philadelphia -kromosomen . Denna kromosomavvikelse heter så eftersom den först upptäcktes och beskrevs 1960 av två forskare från Philadelphia, Pennsylvania , USA: Peter Nowell från University of Pennsylvania och David Hungerford från Fox Chase Cancer Center .

I denna translokation byter delar av två kromosomer (9: e och 22: e) plats. Som ett resultat är en del av BCR ("breakpoint cluster region") -genen från kromosom 22 sammansmält med ABL -genen på kromosom 9. Denna onormala "fusions" -gen genererar ett protein med p210 eller ibland p185 vikt (p210 är kort för 210 kDa -protein, en stenografi som används för att karakterisera proteiner baserade enbart på storlek). Eftersom abl bär en domän som kan lägga fosfatgrupper till tyrosinrester (ett tyrosinkinas ) är bcr-abl- fusionsgenprodukten också ett tyrosinkinas.

Diagram som visar cellerna CML kan utvecklas från

Det sammansmälta BCR-ABL-proteinet interagerar med interleukin 3beta (c) -receptorsubenheten . BCR-ABL-transkriptet är kontinuerligt aktivt och kräver inte aktivering av andra cellulära meddelandeproteiner. I sin tur aktiverar BCR-ABL en kaskad av proteiner som styr cellcykeln , vilket påskyndar celldelningen. Dessutom hämmar BCR-ABL-proteinet DNA-reparation , orsakar genomisk instabilitet och gör cellen mer mottaglig för att utveckla ytterligare genetiska abnormiteter. Verkan av BCR-ABL-proteinet är den patofysiologiska orsaken till kronisk myelogen leukemi. Med förbättrad förståelse för BCR-ABL-proteinets natur och dess funktion som tyrosinkinas har riktade terapier (varav den första var imatinib ) som specifikt hämmar aktiviteten hos BCR-ABL-proteinet utvecklats. Dessa tyrosinkinashämmare kan inducera fullständiga remissioner i CML, vilket bekräftar den centrala betydelsen av bcr-abl som orsak till CML.

Diagnos

Kronisk myeloid leukemi hos en 4 årig kvinna. Perifert blod (MGG -fläck)
Perifert blod (MGG -fläck): markerad leukocytos med granulocyt vänster skift
En liten, hypoloberad megakaryocyt (mitten av fältet) i ett benmärgsaspirat, karakteristiskt för kronisk myeloid leukemi.

CML misstänks ofta på grundval av ett fullständigt blodtal , vilket visar ökade granulocyter av alla typer, vanligtvis inklusive mogna myeloidceller . Basofiler och eosinofiler ökar nästan universellt; denna funktion kan hjälpa till att skilja CML från en leukemoid reaktion . En benmärgsbiopsi utförs ofta som en del av utvärderingen för CML, och CML diagnostiseras av cytogenetik som detekterar translokationen t (9; 22) (q34; q11.2) som involverar ABL1 -genen i kromosom 9 och BCR -genen i kromosom 22. Som ett resultat av denna translokation ser kromosomen mindre ut än sin homologkromosom, och detta utseende är känt som Philadelphia kromosomkromosomavvikelse . Således kan denna abnormitet detekteras genom rutinmässig cytogenetik , och de involverade generna BCR-ABL1 kan detekteras genom fluorescerande in situ-hybridisering , såväl som med PCR .

Det finns kontroverser om så kallad Ph-negativ CML, eller fall av misstänkt CML där Philadelphia-kromosomen inte kan detekteras. Många sådana patienter har faktiskt komplexa kromosomavvikelser som döljer (9; 22) translokationen, eller har bevis på translokationen med FISH eller RT-PCR trots normal rutinmässig karyotypning. Den lilla delmängden av patienter utan detekterbara molekylära bevis för BCR-ABL1-fusion kan bättre klassificeras som en odifferentierad myelodysplastisk/myeloproliferativ störning , eftersom deras kliniska förlopp tenderar att skilja sig från patienter med CML.

CML måste särskiljas från en leukemoid reaktion , som kan ha ett liknande utseende på ett blodprov .

Klassificering

CML delas ofta in i tre faser baserat på kliniska egenskaper och laboratoriefynd. I avsaknad av ingrepp börjar CML vanligtvis i den kroniska fasen och går under flera år till en accelererad fas och slutligen till en sprängkris . Blastkris är slutfasen av CML och beter sig kliniskt som en akut leukemi . Läkemedelsbehandling kommer vanligtvis att stoppa denna utveckling om den startas tidigt. En av drivkrafterna för utvecklingen från kronisk fas genom acceleration och sprängkris är förvärv av nya kromosomavvikelser (förutom Philadelphia -kromosomen). Vissa patienter kan redan befinna sig i den accelererade fasen eller sprängkrisen när de diagnostiseras.

Kronisk fas

Cirka 85% av patienterna med CML befinner sig i den kroniska fasen vid diagnos. Under denna fas är patienterna vanligtvis symtomfria eller har endast lindriga symtom på trötthet, smärta på vänster sida, led- och/eller höftvärk eller magmassa. Varaktigheten av den kroniska fasen är varierande och beror på hur tidigt sjukdomen diagnostiserades liksom de behandlingar som användes. I avsaknad av behandling utvecklas sjukdomen till en accelererad fas. Exakt patientuppföljning baserad på kliniska markörer och personlig genomisk profil kommer sannolikt att vara till nytta vid bedömningen av sjukdomshistorik med avseende på progressionsrisk.

Accelererad fas

Kriterier för diagnos av övergång till den accelererade fasen är något varierande; de mest använda kriterierna är de som framförts av utredare vid MD Anderson Cancer Center , av Sokal et al., och Världshälsoorganisationen . WHO -kriterierna används kanske mest och definierar den accelererade fasen genom närvaron av ≥1 av följande hematologiska/cytogenetiska kriterier eller preliminära kriterier för svar på tyrosinkinashämmare (TKI) -terapi

  • Hematologiska/cytogenetiska kriterier
    • Ihållande eller ökande högt antal vita blodkroppar (> 10 × 109 /L) reagerar inte på behandling
    • Ihållande eller ökande splenomegali, reagerar inte på behandling
    • Ihållande trombocytos (> 1000 × 109 /L) reagerar inte på behandlingen
    • Ihållande trombocytopeni (<100 × 109 /L), utan samband med terapi
    • ≥ 20% basofiler i perifert blod
    • 10–19% sprängningar i perifert blod och/eller benmärg
    • Ytterligare klonala kromosomavvikelser i Philadelphia (Ph) kromosompositiva (Ph+) -celler vid diagnos, inklusive så kallade stora ruttabnormaliteter (en andra Ph-kromosom, trisomi 8, isokromosom 17q, trisomi 19), komplex karyotyp och abnormiteter på 3q26. 2
    • Varje ny klonal kromosomavvikelse i Ph+ -celler som uppstår under behandlingen
  • Provisoriskt svar-till-TKI-kriterier
    • Hematologisk resistens (eller misslyckande med att uppnå ett fullständigt hematologiskt svar d) mot den första TKI
    • Alla hematologiska, cytogenetiska eller molekylära indikationer på resistens mot två sekventiella TKI: er
    • Förekomst av två eller flera mutationer i BCR-ABL1-fusionsgenen under TKI-terapi

Patienten anses vara i den accelererade fasen om något av ovanstående är närvarande. Den accelererade fasen är betydande eftersom den signalerar att sjukdomen fortskrider och omvandling till sprängkris är nära förestående. Läkemedelsbehandling blir ofta mindre effektiv i avancerade skeden.

Sprängkris

Blastkris är den sista fasen i utvecklingen av CML, och beter sig som en akut leukemi , med snabb progression och kort överlevnad. Blastkris diagnostiseras om något av följande finns hos en patient med CML:

  • > 20% sprängningar i blod eller benmärg
  • Förekomsten av en extramedullär spridning av sprängningar

Behandling

Den enda botande behandlingen för CML är en benmärgstransplantation eller en allogen stamcellstransplantation. Annat än detta finns det fyra viktiga grundpelare i behandlingen vid CML: behandling med tyrosinkinashämmare, myelosuppressiv eller leukoferesbehandling (för att motverka leukocytosen under tidig behandling), splenektomi och interferon alfa-2b- behandling. På grund av den höga medianåldern för patienter med CML är det relativt sällsynt att CML ses hos gravida kvinnor, trots detta kan dock kronisk myelogen leukemi behandlas med relativ säkerhet när som helst under graviditeten med interferon-alfa- hormoner.

Kronisk fas

Tidigare användes antimetaboliter (t.ex. cytarabin , hydroxiurea ), alkyleringsmedel , interferon alfa 2b och steroider som behandling av CML i den kroniska fasen, men sedan 2000-talet har ersatts av Bcr-Abl tyrosinkinashämmare läkemedel som specifikt mål BCR-ABL, det konstitutivt aktiverade tyrosinkinasfusionsproteinet som orsakas av Philadelphia kromosomtranslokation . Trots övergången till att ersätta cytotoxiska antineoplaster (standardläkemedel mot cancer) med tyrosinkinashämmare används ibland fortfarande hydroxikurea för att motverka de höga leukocytantalet som uppstår vid behandling med tyrosinkinashämmare som imatinib; i dessa situationer kan det vara det föredragna myelosuppressiva medlet på grund av dess relativa brist på leukemogena effekter och därmed den relativa avsaknaden av potential för sekundära hematologiska maligniteter som resultat av behandling. IRIS, en internationell studie som jämförde interferon/cytarabinkombination och det första av dessa nya läkemedel imatinib, med långsiktig uppföljning, visade tydlig överlägsenhet av tyrosinkinas-riktad hämning över befintliga behandlingar.

Imatinib

Den första av denna nya klass av läkemedel var imatinibmesylat (marknadsförs som Gleevec eller Glivec), godkänt av US Food and Drug Administration (FDA) 2001. Imatinib befanns hämma utvecklingen av CML hos majoriteten av patienterna (65– 75%) tillräckligt för att uppnå återväxt av sin normala benmärgsstamcellpopulation (ett cytogenetiskt svar) med stabila proportioner av mogna vita blodkroppar. Eftersom vissa leukemiska celler (utvärderat med RT-PCR ) kvarstår hos nästan alla patienter, måste behandlingen fortsätta på obestämd tid. Sedan imatinibs tillkomst har CML blivit den första cancern där en vanlig medicinsk behandling kan ge patienten en normal livslängd.

Dasatinib, nilotinib, radotinib och bosutinib

För att övervinna imatinibresistens och för att öka lyhördheten för TK -hämmare utvecklades senare fyra nya medel. Det första, dasatinib , blockerar flera ytterligare onkogena proteiner, förutom mer potent hämning av BCR-ABL-proteinet, och godkändes ursprungligen 2007 av amerikanska FDA för behandling av CML hos patienter som antingen var resistenta mot eller intoleranta mot imatinib. En andra ny TK -hämmare, nilotinib , godkändes också av FDA för samma indikation. Under 2010 godkändes nilotinib och dasatinib också för förstahandsbehandling, vilket gjorde tre läkemedel i denna klass tillgängliga för behandling av nydiagnostiserad CML. År 2012 gick Radotinib med i klassen nya medel för hämning av BCR-ABL-proteinet och godkändes i Sydkorea för patienter som är resistenta mot eller intoleranta mot imatinib. Bosutinib fick amerikanskt FDA och EU European Medicines Agency godkännande den 4 september 2012 respektive 27 mars 2013 för behandling av vuxna patienter med Philadelphia kromosompositiv (Ph+) kronisk myelogen leukemi (CML) med resistens eller intolerans mot tidigare behandling.

Behandlingsresistent CML

Även om de kunde producera signifikant förbättrade svar jämfört med imatinibs verkan, kunde varken dasatinib eller nilotinib övervinna läkemedelsresistens orsakad av en särskild mutation som förekom i strukturen för BCR-ABL1, känd som T315I-mutationen (med andra ord, där 315: e aminosyra muteras från en treoninrest till en isoleucinrest ). Två tillvägagångssätt utvecklades för behandling av CML som ett resultat:

År 2007 publicerade Chemgenex resultaten av en öppen fas 2/3-studie (CGX-635-CML-202) som undersökte användningen av ett icke BCR-ABL-riktat medel omacetaxin , administrerat subkutant (under huden) hos patienter som hade misslyckades med imatinib och uppvisade T315I -kinasdomänmutation. Detta är en studie som pågår under 2014. I september 2012 godkände FDA omacetaxin för behandling av CML vid resistens mot andra kemoterapeutiska medel.

Oberoende kom ARIAD-läkemedel, som anpassade de kemiska strukturerna från första och andra generationens TK-hämmare, till en ny pan-BCR-ABL1-hämmare som visade (för första gången) effekt mot T315I, liksom alla andra kända mutationer av onkoproteinet . Läkemedlet, ponatinib , fick FDA -godkännande i december 2012 för behandling av patienter med resistent eller intolerant CML. Precis som med andra generationens TK-hämmare söks tidigt godkännande för att utvidga användningen av ponatinib till nydiagnostiserad CML.

Vaccination

År 2005 rapporterades uppmuntrande men blandade vaccinationsresultat med fusionsproteinet BCR/ABL1 p210 hos patienter med stabil sjukdom, med GM-CSF som adjuvans.

Prognos

Innan tyrosinkinashämmare kom, hade medianöverlevnadstiden för CML -patienter varit cirka 3–5 år från diagnostiden.

Med användning av tyrosinkinashämmare har överlevnadsgraden förbättrats dramatiskt. En uppföljning 2006 av 553 patienter som använde imatinib (Gleevec) fann en total överlevnad på 89% efter fem år.

En uppföljning 2011 av 832 patienter som använde imatinib som uppnådde ett stabilt cytogenetiskt svar fann en total överlevnad på 95,2% efter 8 år, vilket liknar hastigheten i den allmänna befolkningen. Färre än 1% av patienterna dog på grund av leukemiprogression.

Epidemiologi

Storbritannien

CML står för 8% av alla leukemier i Storbritannien och cirka 680 personer diagnostiserades med sjukdomen 2011.

Förenta staterna

American Cancer Society uppskattar att år 2014 diagnostiserades cirka 5 980 nya fall av kronisk myeloid leukemi och cirka 810 personer dog av sjukdomen. Detta innebär att drygt 10% av alla nydiagnostiserade leukemifall kommer att vara kronisk myeloid leukemi. Den genomsnittliga risken för att en person får denna sjukdom är 1 av 588. Sjukdomen är vanligare hos män än kvinnor och vanligare hos vita än afroamerikaner. Medelåldern vid diagnos är 64 år, och denna sjukdom ses sällan hos barn.

Referenser

externa länkar

Klassificering
Externa resurser