Angiogenes - Angiogenesis

Angiogenes
Angiogenes efter vaskulogenes
Anatomisk terminologi [ redigera på Wikidata ]

Angiogenes är den fysiologiska processen genom vilken nya blodkärl bildas från redan existerande kärl, bildade i det tidigare skedet av vaskulogenes . Angiogenes fortsätter tillväxten av kärlsystemet genom groddsprocesser och klyvning. Vaskulogenes är den embryonala bildningen av endotelceller från mesodermcellprekursorer och från neovaskularisering , även om diskussioner inte alltid är exakta (särskilt i äldre texter). De första kärlen i det utvecklande embryot bildas genom vaskulogenes, varefter angiogenes ansvarar för de flesta, om inte alla, blodkärlstillväxten under utveckling och vid sjukdom.

Angiogenes är en normal och vital process i tillväxt och utveckling, liksom vid sårläkning och vid bildning av granuleringsvävnad . Det är emellertid också ett grundläggande steg i övergången av tumörer från ett godartat tillstånd till ett malignt tillstånd , vilket leder till användning av angiogeneshämmare vid behandling av cancer . Angiogenes väsentliga roll för tumörtillväxt föreslogs först 1971 av Judah Folkman , som beskrev tumörer som "heta och blodiga", vilket illustrerar att åtminstone för många tumörtyper är perfusion och till och med hyperemi karakteristiska.

Typer

Spirande angiogenes

Spirande angiogenes var den första identifierade formen av angiogenes och på grund av detta är det mycket mer förstått än intussusceptiv angiogenes. Det förekommer i flera välkarakteriserade steg. Den initiala signalen kommer från vävnadsområden som saknar kärl. Hypoxin som noteras i dessa områden gör att vävnaderna kräver närvaro av näringsämnen och syre som gör att vävnaden kan utföra metaboliska aktiviteter. På grund av detta kommer parenkymceller att utsöndra vaskulär endotelväxtfaktor ( VEGF-A ) som är en proangiogen tillväxtfaktor. Dessa biologiska signaler aktiverar receptorer på endotelceller som finns i redan existerande blodkärl. För det andra börjar de aktiverade endotelcellerna, även kända som spetsceller, att frigöra enzymer som kallas proteaser som bryter ned basalmembranet för att tillåta endotelceller att fly från de ursprungliga (överordnade) kärlväggarna. De endotelceller sedan prolifererar in i den omgivande matrisen och bilda fasta groddar förbindande angränsande kärl. Cellerna som förökar sig ligger bakom spetscellerna och är kända som stjälkceller. Spridningen av dessa celler gör att kapillärspiren kan växa i längd samtidigt.

När groddar sträcker sig mot källan till den angiogena stimulansen migrerar endotelcellerna i tandem med hjälp av vidhäftningsmolekyler som kallas integriner . Dessa groddar bildar sedan öglor för att bli ett fullvärdigt kärllumen när celler migrerar till platsen för angiogenes. Spirning sker med en hastighet av flera millimeter per dag och gör det möjligt för nya kärl att växa över luckor i kärlsystemet . Det skiljer sig markant från att dela angiogenes eftersom det bildar helt nya kärl i motsats till att dela upp befintliga kärl.

Intussusceptiv angiogenes

Intussusceptiv angiogenes , även känd som splittring av angiogenes , är bildandet av ett nytt blodkärl genom att dela ett befintligt blodkärl i två.

Intussusception observerades först hos nyfödda råttor. I denna typ av kärlbildning sträcker sig kapillärväggen in i lumen för att dela ett enda kärl i två. Det finns fyra faser av intussusceptiv angiogenes. Först upprättar de två motstående kapillärväggarna en kontaktzon. Andra, de endoteliala cellkontakter omorganiseras och kärlet dubbelskiktet är perforerad för att tillåta tillväxtfaktorer och celler för att tränga in i lumen. För det tredje bildas en kärna mellan de 2 nya kärlen vid kontaktzonen som är fylld med pericyter och myofibroblaster . Dessa celler börjar lägga kollagenfibrer i kärnan för att tillhandahålla en extracellulär matris för tillväxt av kärlens lumen. Slutligen är kärnan utarbetad utan några ändringar i den grundläggande strukturen. Intussusception är viktigt eftersom det är en omorganisation av befintliga celler. Det tillåter en enorm ökning av antalet kapillärer utan en motsvarande ökning av antalet endotelceller . Detta är särskilt viktigt vid embryonisk utveckling eftersom det inte finns tillräckligt med resurser för att skapa en rik mikrovaskulatur med nya celler varje gång ett nytt kärl utvecklas.

Fysiologi

Mekanisk stimulering

Mekanisk stimulering av angiogenes är inte väl karakteriserad. Det finns en betydande kontrovers när det gäller skjuvspänning som verkar på kapillärer för att orsaka angiogenes, även om nuvarande kunskap tyder på att ökade muskelsammandragningar kan öka angiogenesen. Detta kan bero på en ökning av produktionen av kväveoxid under träning. Kväveoxid resulterar i vasodilatation av blodkärl.

Kemisk stimulering

Kemisk stimulering av angiogenes utförs av olika angiogena proteiner, t.ex. integriner och prostaglandiner, inklusive flera tillväxtfaktorer, t.ex. VEGF, FGF.

Översikt

Stimulator	Mekanism
FGF	Främjar proliferation och differentiering av endotelceller, glatta muskelceller och fibroblaster
VEGF	Påverkar permeabilitet
VEGFR och NRP-1	Integrera överlevnadssignaler
Ang1 och Ang2	Stabilisera fartyg
PDGF (BB-homodimer) och PDGFR	rekrytera glatta muskelceller
TGF-β , endoglin och TGF-β receptorer	↑ extracellulär matrisproduktion
CCL2	Rekryterar lymfocyter till inflammationsställen
Histamin
Integrinerna α V β 3 , α V β 5 ()) och α 5 β 1	Binder matrismakromolekyler och proteinaser
VE-cadherin och CD31	endoteliala övergångsmolekyler
ephrin	Bestäm bildandet av artärer eller vener
plasminogenaktivatorer	renoverar extracellulär matris , frigör och aktiverar tillväxtfaktorer
plasminogenaktivatorinhibitor-1	stabiliserar närliggande fartyg
eNOS och COX-2
AC133	reglerar angioblast differentiering
ID1 / ID3	Reglerar endotel -transdifferentiering
Klass 3 semaforer	Modulerar endothelial celladhesion, migration, proliferation och apoptos. Ändrar kärlpermeabilitet
Nogo-A	Reglerar endotelcellmigration och -proliferation. Ändrar kärlpermeabilitet.

FGF

Familjen fibroblast tillväxtfaktor (FGF) med dess prototypmedlemmar FGF-1 (sur FGF) och FGF-2 (basisk FGF) består hittills av minst 22 kända medlemmar. De flesta är enkedjiga peptider på 16-18 kDa och uppvisar hög affinitet till heparin och heparansulfat. I allmänhet stimulerar FGF en mängd olika cellulära funktioner genom att binda till FGF-receptorer på cellytan i närvaro av heparinproteoglykaner. FGF-receptorfamiljen består av sju medlemmar, och alla receptorproteinerna är enkelkedjiga receptortyrosinkinaser som aktiveras genom autofosforylering inducerad av en mekanism för FGF-medierad receptordimerisering. Receptoraktivering ger upphov till en signaltransduktionskaskad som leder till genaktivering och olika biologiska svar, inklusive celldifferentiering, proliferation och matrisupplösning, och initierar därmed en process av mitogen aktivitet som är kritisk för tillväxt av endotelceller, fibroblaster och glatta muskelceller . FGF-1 , unik bland alla 22 medlemmar i FGF-familjen, kan binda till alla sju FGF-receptorsubtyper, vilket gör den till den bredast verkande medlemmen i FGF-familjen och en potent mitogen för de olika celltyper som behövs för att montera en angiogen svar i skadade (hypoxiska) vävnader, där uppreglering av FGF-receptorer sker. FGF-1 stimulerar spridning och differentiering av alla celltyper som är nödvändiga för att bygga ett artärkärl, inklusive endotelceller och glatta muskelceller; detta faktum skiljer FGF-1 från andra pro-angiogena tillväxtfaktorer , såsom vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF), som främst driver bildandet av nya kapillärer.

Förutom FGF-1 är en av de viktigaste funktionerna hos fibroblast-tillväxtfaktor-2 (FGF-2 eller bFGF ) främjandet av endotelcellspridning och den fysiska organisationen av endotelceller i rörliknande strukturer, vilket främjar angiogenes. FGF-2 är en mer potent angiogen faktor än VEGF eller PDGF ( trombocyt-härledd tillväxtfaktor ); den är dock mindre potent än FGF-1. Förutom att stimulera blodkärlstillväxt är aFGF (FGF-1) och bFGF (FGF-2) viktiga aktörer i sårläkning. De stimulerar spridningen av fibroblaster och endotelceller som ger upphov till angiogenes och utvecklar granuleringsvävnad; både ökar blodtillförseln och fyller ett sårutrymme/hålrum tidigt i sårläkningsprocessen.

VEGF

Vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF) har visat sig vara en stor bidragande faktor till angiogenes, vilket ökar antalet kapillärer i ett givet nätverk. Initiala in vitro -studier visade att bovina kapillära endotelceller kommer att föröka sig och visa tecken på rörstrukturer vid stimulering av VEGF och bFGF , även om resultaten var mer uttalade med VEGF. Uppreglering av VEGF är en viktig komponent i det fysiologiska svaret på träning och dess roll vid angiogenes misstänks vara en möjlig behandling vid kärlskador. In vitro -studier visar tydligt att VEGF är en potent stimulator för angiogenes eftersom, i närvaro av denna tillväxtfaktor, kommer pläterade endotelceller att föröka sig och migrera och så småningom bilda rörstrukturer som liknar kapillärer. VEGF orsakar en massiv signalkaskad i endotelceller . Bindning till VEGF-receptor-2 (VEGFR-2) startar en tyrosinkinas-signalkaskad som stimulerar produktionen av faktorer som olika stimulerar kärlpermeabilitet (eNOS, producerar NO), proliferation/överlevnad (bFGF), migration (ICAMs/VCAMs/MMPs) och slutligen differentiering till mogna blodkärl. Mekaniskt uppregleras VEGF med muskelsammandragningar till följd av ökat blodflöde till drabbade områden. Det ökade flödet orsakar också en stor ökning av mRNA -produktionen av VEGF -receptorer 1 och 2. Ökningen i receptorproduktion innebär att muskelsammandragningar kan orsaka uppreglering av signalkaskaden relaterad till angiogenes. Som en del av den angiogena signalkaskaden anses NO allmänt vara en viktig bidragsgivare till det angiogena svaret eftersom inhibering av NO avsevärt minskar effekterna av angiogena tillväxtfaktorer. Inhibering av NO under träning hämmar dock inte angiogenes, vilket indikerar att det finns andra faktorer inblandade i det angiogena svaret.

Angiopoietiner

De angiopoietinerna , ANG1 och Ang2, erfordras för bildning av mogna blodkärl, vilket framgår av mus knock out -studier. Angl och Ang2 är proteintillväxtfaktorer som verkar genom att binda deras receptorer, Tie-1 och Tie-2 ; även om detta är något kontroversiellt, verkar det som att cellsignaler överförs mestadels av Tie-2 ; även om vissa papper visar fysiologisk signalering via Tie-1 också. Dessa receptorer är tyrosinkinaser . Således kan de initiera cellsignalering när ligandbindning orsakar en dimerisering som initierar fosforylering av nyckeltyrosiner.

MMP

En annan viktig bidragsgivare till angiogenes är matrismetalloproteinas (MMP). MMP hjälper till att bryta ner proteinerna som håller kärlväggarna fasta. Denna proteolys gör det möjligt för endotelcellerna att fly in i den interstitiella matrisen, vilket ses vid spirande angiogenes. Inhibering av MMP förhindrar bildandet av nya kapillärer . Dessa enzymer är starkt reglerade under kärlbildningsprocessen eftersom förstörelse av den extracellulära matrisen skulle minska mikrovaskulaturens integritet.

DII4

Delta-liknande ligand 4 (DII4) är ett protein med en negativ regulatorisk effekt på angiogenes. Dll4 är en transmembranligand för hackfamiljen av receptorer . Det har gjorts många studier som har hjälpt till att fastställa konsekvenserna av den Delta-liknande Ligand 4. En studie utvärderade särskilt effekterna av DII4 på tumörvaskularitet och tillväxt. För att en tumör ska växa och utvecklas måste den ha rätt kärl. VEGF -vägen är avgörande för utvecklingen av kärl, vilket i sin tur hjälper tumörerna att växa. Den kombinerade blockaden av VEGF och DII4 resulterar i inhibering av tumörprogression och angiogenes genom hela tumören. Detta beror på hindret för signalering vid endotelcellsignalering som avbryter spridningen och spridningen av dessa endotelceller. Med denna hämning växer cellerna inte okontrollerbart, därför stoppas cancern vid denna tidpunkt. om blockaden dock skulle lyftas skulle cellerna börja sin spridning igen.

Klass 3 semaforer

Klass 3 -semaforer (SEMA3) reglerar angiogenes genom modulering av endotelcellsadhesion , migration, proliferation, överlevnad och rekrytering av pericyter . Vidare kan semaforer störa VEGF-medierad angiogenes eftersom både SEMA3 och VEGF-A tävlar om neuropilinreceptorbindning vid endotelceller. De relativa uttrycksnivåerna för SEMA3 och VEGF-A kan därför vara viktiga för angiogenes.

Kemisk hämning

En angiogeneshämmare kan vara endogen eller komma utifrån som läkemedel eller en kostkomponent .

Ansökan inom medicin

Angiogenes som terapeutiskt mål

Angiogenes kan vara ett mål för att bekämpa sjukdomar såsom hjärtsjukdomar som kännetecknas av antingen dålig vaskularisering eller onormal vaskulatur. Användning av specifika föreningar som kan hämma eller framkalla skapandet av nya blodkärl i kroppen kan hjälpa till att bekämpa sådana sjukdomar. Närvaron av blodkärl där det inte bör finnas några kan påverka de mekaniska egenskaperna hos en vävnad, vilket ökar sannolikheten för misslyckande. Frånvaron av blodkärl i en reparativ eller på annat sätt metaboliskt aktiv vävnad kan hämma reparation eller andra väsentliga funktioner. Flera sjukdomar, såsom ischemiska kroniska sår , är ett resultat av misslyckande eller otillräcklig bildning av blodkärl och kan behandlas genom en lokal expansion av blodkärl, vilket ger nya näringsämnen till platsen, vilket underlättar reparation. Andra sjukdomar, såsom åldersrelaterad makuladegeneration , kan skapas av en lokal expansion av blodkärl, vilket stör normala fysiologiska processer.

Den moderna kliniska tillämpningen av angiogenesprincipen kan delas in i två huvudområden: antiangiogena terapier, som angiogen forskning började med, och pro-angiogen terapier. Medan antiangiogena terapier används för att bekämpa cancer och maligniteter, som kräver ett överflöd av syre och näringsämnen för att sprida sig, undersöks pro-angiogena terapier som alternativ för att behandla hjärt-kärlsjukdomar , den främsta dödsorsaken i västvärlden . En av de första tillämpningarna av pro-angiogena metoder hos människor var en tysk studie med fibroblast-tillväxtfaktor 1 (FGF-1) för behandling av kranskärlssjukdom.

När det gäller verkningsmekanismen kan pro-angiogena metoder differentieras i tre huvudkategorier: genterapi , inriktning på gener av intresse för amplifiering eller hämning; proteinersättningsterapi , som främst manipulerar angiogena tillväxtfaktorer som FGF-1 eller vaskulär endotel tillväxtfaktor , VEGF; och cellbaserade terapier, som involverar implantation av specifika celltyper.

Det finns fortfarande allvarliga, olösta problem relaterade till genterapi. Svårigheterna inkluderar effektiv integration av de terapeutiska generna i målcellernas genom, vilket minskar risken för ett oönskat immunsvar, potentiell toxicitet, immunogenicitet , inflammatoriska svar och onkogenes relaterad till de virusvektorer som används vid implantering av gener och den komplexiteten hos genetiken grund för angiogenes. De vanligast förekommande störningarna hos människor, såsom hjärtsjukdomar, högt blodtryck, diabetes och Alzheimers sjukdom , orsakas troligtvis av de kombinerade effekterna av variationer i många gener, och därför kan injicering av en enda gen inte vara signifikant fördelaktig för sådana sjukdomar.

Däremot använder pro-angiogen proteinterapi väldefinierade, exakt strukturerade proteiner, med tidigare definierade optimala doser av det enskilda proteinet för sjukdomstillstånd och med välkända biologiska effekter. Å andra sidan är ett hinder för proteinterapi leveranssättet. Orala, intravenösa, intra-arteriella eller intramuskulära administreringsvägar är inte alltid lika effektiva, eftersom det terapeutiska proteinet kan metaboliseras eller rensas innan det kan komma in i målvävnaden. Cellbaserade pro-angiogena terapier är fortfarande tidiga forskningsstadier, med många öppna frågor om de bästa celltyperna och doserna att använda.

Tumörangiogenes

Cancerceller är celler som har tappat sin förmåga att dela sig på ett kontrollerat sätt. En malign tumör består av en population av snabbt delande och växande cancerceller som gradvis ackumulerar mutationer . Tumörer behöver dock en särskild blodtillförsel för att tillhandahålla syre och andra viktiga näringsämnen de behöver för att växa bortom en viss storlek (vanligtvis 1-2 mm ³ ).

Tumörer inducerar tillväxt av blodkärl (angiogenes) genom att utsöndra olika tillväxtfaktorer (t.ex. VEGF ) och proteiner. Tillväxtfaktorer som bFGF och VEGF kan inducera kapillär tillväxt in i tumören, vilket vissa forskare misstänker tillhandahålla nödvändiga näringsämnen, vilket möjliggör tumörexpansion. Till skillnad från normala blodkärl utvidgas tumörblodkärlen med en oregelbunden form. Andra läkare tror att angiogenes verkligen fungerar som en avfallsväg och tar bort de biologiska slutprodukterna som utsöndras genom att snabbt dela cancerceller. I båda fallen är angiogenes ett nödvändigt och nödvändigt steg för övergång från ett litet ofarligt kluster av celler, som ofta sägs vara ungefär lika stor som metallkulan i slutet av en kulspetspenna, till en stor tumör. Angiogenes krävs också för spridning av en tumör, eller metastasering . Enstaka cancerceller kan bryta sig loss från en etablerad fast tumör, komma in i blodkärlet och transporteras till en avlägsen plats, där de kan implantera och påbörja tillväxten av en sekundär tumör. Bevis tyder nu på att blodkärlet i en given fast tumör faktiskt kan vara mosaikkärl, bestående av endotelceller och tumörceller. Denna mosaicitet möjliggör betydande utsläpp av tumörceller i kärlsystemet, vilket möjligen bidrar till att cirkulerande tumörceller uppträder i det perifera blodet hos patienter med maligniteter. Den efterföljande tillväxten av sådana metastaser kommer också att kräva tillförsel av näringsämnen och syre och en avfallshanteringsväg.

Endotelceller har länge ansetts genetiskt stabilare än cancerceller. Denna genomiska stabilitet ger en fördel för att inrikta sig på endotelceller med hjälp av antiangiogen terapi, jämfört med kemoterapi riktad mot cancerceller, som snabbt muterar och får läkemedelsresistens mot behandling. Av denna anledning anses endotelceller vara ett idealiskt mål för behandlingar riktade mot dem.

Bildning av tumörblodkärl

Mekanismen för blodkärlsbildning genom angiogenes initieras av spontan delning av tumörceller på grund av en mutation. Angiogena stimulatorer frigörs sedan av tumörcellerna. Dessa reser sedan till redan etablerade, närliggande blodkärl och aktiverar deras endotelcellreceptorer. Detta inducerar frisättning av proteolytiska enzymer från kärlsystemet. Dessa enzymer riktar sig mot en särskild punkt på blodkärlet och får en por att bildas. Detta är den punkt där det nya blodkärlet kommer att växa från. Anledningen till att tumörceller behöver blodtillförsel är att de inte kan växa mer än 2-3 millimeter i diameter utan en etablerad blodtillförsel som motsvarar cirka 50-100 celler.

Angiogenes för hjärt -kärlsjukdom

Angiogenes är ett utmärkt terapeutiskt mål för behandling av hjärt -kärlsjukdom. Det är en kraftfull, fysiologisk process som ligger till grund för det naturliga sättet på vilket våra kroppar reagerar på en minskning av blodtillförseln till vitala organ, nämligen neoangiogenes : produktion av nya kollaterala kärl för att övervinna den ischemiska förolämpningen. Ett stort antal prekliniska studier har utförts med protein-, gen- och cellbaserade terapier i djurmodeller av hjärtiskemi, liksom modeller av perifer artärsjukdom. Reproducerbara och trovärdiga framgångar i dessa tidiga djurstudier ledde till stor entusiasm för att detta nya terapeutiska tillvägagångssätt snabbt kunde översättas till en klinisk fördel för miljontals patienter i västvärlden som lider av dessa störningar. Ett decennium av klinisk testning av både gen- och proteinbaserade terapier som är utformade för att stimulera angiogenes i underperfuserade vävnader och organ har dock lett från en besvikelse till en annan. Även om alla dessa prekliniska avläsningar, som erbjöd stort löfte för övergången av angiogenesterapi från djur till människor, på ett eller annat sätt införlivades i tidiga kliniska prövningar, har FDA hittills (2007) insisterat på att den primära slutpunkt för godkännande av ett angiogen medel måste vara en förbättring av träningsprestanda hos behandlade patienter.

Dessa misslyckanden antydde att antingen dessa är fel molekylära mål för att inducera neovaskularisering, att de bara kan användas effektivt om de formuleras och administreras korrekt, eller att deras presentation i samband med den övergripande cellulära mikromiljön kan spela en viktig roll i deras användbarhet. Det kan vara nödvändigt att presentera dessa proteiner på ett sätt som efterliknar naturliga signalhändelser, inklusive koncentration , rumsliga och tidsmässiga profiler, och deras samtidiga eller sekventiella presentation med andra lämpliga faktorer.

Träning

Angiogenes är i allmänhet associerad med aerob träning och uthållighetsträning . Medan arteriogenes producerar nätverksförändringar som möjliggör en stor ökning av mängden totalt flöde i ett nätverk, orsakar angiogenes förändringar som möjliggör större näringstillförsel under en lång tid. Kapillärer är utformade för att ge maximal näringseffektivitet, så en ökning av antalet kapillärer gör att nätverket kan leverera fler näringsämnen på samma tid. Ett större antal kapillärer möjliggör också större syreutbyte i nätverket. Detta är mycket viktigt för uthållighetsträning, eftersom det tillåter en person att fortsätta träna under en längre tid. Inga experimentella bevis tyder dock på att ökad kapillaritet krävs vid uthållighetsövning för att öka den maximala syretillförseln.

Makuladegeneration

Överuttryck av VEGF orsakar ökad permeabilitet i blodkärl förutom att stimulera angiogenes. Vid våt makuladegeneration orsakar VEGF proliferation av kapillärer in i näthinnan. Eftersom ökningen av angiogenes också orsakar ödem , läcker blod och andra retinalvätskor in i näthinnan , vilket orsakar synförlust. Antiangiogena läkemedel riktade mot VEGF-vägarna används nu framgångsrikt för att behandla denna typ av makuladegeneration

Vävnadstekniska konstruktioner

Angiogenes av kärl från värdkroppen till en implanterad vävnadsteknisk konstruktion är väsentlig. Framgångsrik integration är ofta beroende av grundlig vaskularisering av konstruktionen eftersom den ger syre och näringsämnen och förhindrar nekros i implantatets centrala områden. PDGF har visat sig stabilisera vaskularisering i ställningar för kollagen-glykosaminoglykan.

Kvantifiering

Kvantifiering av kärlparametrar, såsom mikrovaskulär densitet, har olika komplikationer på grund av preferensfärgning eller begränsad representation av vävnader genom histologiska sektioner. Ny forskning har visat fullständig 3D -rekonstruktion av tumörkärlstruktur och kvantifiering av kärlstrukturer i hela tumörer i djurmodeller.

Se även

Referenser

externa länkar

• Angiogenes för hjärtsjukdom från angioplastik. Org
• Angiogenes - Det virtuella biblioteket för biokemi, molekylärbiologi och cellbiologi
• Visualisera angiogenes med GFP
• NCI Understanding Cancer -serien om angiogenes
• Adair, TH; Montani, JP (2010). Angiogenes . San Rafael: Morgan & Claypool Life Sciences. PMID  21452444 . En lärobok om ämnet fritt tillgängligt på NCBI.