Endoglin - Endoglin
Endoglin (SWE) är ett typ I membran glykoprotein belägna på cellytor och är en del av TGF-beta -receptorkomplexet. Det kallas också vanligen CD105, END, FLJ41744, HHT1, ORW och ORW1. Det har därför en avgörande roll för angiogenes , vilket gör det till ett viktigt protein för tumörtillväxt, överlevnad och metastaser av cancerceller till andra platser i kroppen.
Gen och uttryck
Den humana endoglin -genen är lokaliserad på human kromosom 9 med lokalisering av det cytogena bandet vid 9q34.11. Endoglin glykoprotein kodas av 39 757 bp och översätts till 658 aminosyror.
Uttrycket av endoglin -genen är vanligtvis lågt i vilande endotelceller. Detta ändras dock när neoangiogenes börjar och endotelceller blir aktiva på platser som tumörkärl, inflammerade vävnader, hud med psoriasis, kärlskada och under embryogenes. Uttrycket av kärlsystemet börjar vid cirka 4 veckor och fortsätter efter det. Andra celler i vilka endoglin uttrycks består av monocyter, särskilt de som övergår till makrofager, lågt uttryck i normala glatta muskelceller, höguttryckande vaskulära glatta muskelceller och i njure- och levervävnader som genomgår fibros.
Strukturera
Glykoproteinet består av en homo -dimer av 180 kDA stabiliseras genom intermolekylära disulfidbind -bindningar. Den har en stor extracellulär domän på cirka 561 aminosyror, en hydrofob transmembrandomän och en kort cytoplasmatisk svansdomän bestående av 45 aminosyror. 260 aminosyraregionen närmast det extracellulära membranet kallas ZP -domänen (eller, mer korrekt, ZP -modulen ). Den yttersta extracellulära regionen kallas den föräldralösa domänen (eller den föräldralösa regionen) och det är den del som binder ligander såsom BMP-9 .
Det finns två isoformer av endoglin som skapas genom alternativ splitsning: den långa isoformen (L-endoglin) och den korta isoformen (S-endoglin). L-isoformen uttrycks dock i större utsträckning än S-isoformen. En löslig form av endoglin kan produceras genom den proteolytiska klyvningsverkan av metalloproteinas MMP-14 i den extracellulära domänen nära membranet. Det har hittats på endotelceller i alla vävnader, aktiverade makrofager , aktiverade monocyter, lymfoblaster fibroblaster och glatta muskelceller . Endoglin identifierades först med hjälp av monoklonal antikropp (mAb) 44G4 men fler mAb mot endoglin har upptäckts, vilket ger fler sätt att identifiera det i vävnader.
Det föreslås att endoglin har 5 potentiella N-länkade glykosyleringsställen i den N-terminala domänen och en O-glykandomän nära membrandomänen som är rik på serin och treonin. Den cytoplasmatiska svansen innehåller ett PDZ-bindande motiv som gör att den kan binda till PDZ-innehållande proteiner och interagera med dem. Den innehåller en argeptin-glycin-asparaginsyra (RGD) tripeptidsekvens som möjliggör celladhesion genom bindning av integriner eller andra RGD-bindande receptorer som finns i den extracellulära matrisen (ECM). Denna RGD -sekvens på endoglin är den första RGD -sekvensen som identifieras på endotelvävnad.
Röntgenkristallografiska strukturer av humant endoglin ( PDB : 5I04 , 5HZV ) och dess komplex med ligand BMP-9 ( PDB : 5HZW ) avslöjade att proteinets föräldralösa region består av två domäner (OR1 och OR2) med en ny veck som härrör från genduplicering och cirkulär permutation. Den ZP modul , vars ZP-N och ZP-C-delar är tätt packade mot varandra, medierar den homodimerisering av endoglin genom att bilda en intermolekylär disulfidbindning som involverar cystein 516. Tillsammans med en andra intermolekylär disulfid, som involverar cystein 582, genererar denna en molekylärklämma som säkrar liganden via interaktion av två kopior av OR1 med knogregionerna i homodimer BMP-9 . Förutom att rationalisera ett stort antal HHT1-mutationer, visar kristallstrukturen för endoglin att epitopen av anti-ENG monoklonal antikropp TRC105 överlappar med bindningsstället för BMP-9 .
Interaktioner
Endoglin har visat sig interagera med hög affinitet till TGF -beta -receptor 3 och TGF -beta -receptor 1 och med lägre affinitet till TGF -beta -receptor 2 . Den har hög sekvenslikhet med ett annat TGF -beta -bindande protein, betaglykan, som var en av de första ledtrådarna som indikerade att endoglin är ett TGF -beta -bindande proteiner. Det har dock visat sig att TGF beta binder med hög affinitet till endast en liten mängd av den tillgängliga endoglinen, vilket tyder på att det finns en annan faktor som reglerar denna bindning.
Endoglin själv binder inte TGF -beta -liganderna, men är närvarande med TGF -beta -receptorerna när liganden är bunden, vilket indikerar en viktig roll för endoglin. Endoglin i full längd kommer att binda till TGF -beta -receptorkomplexet oavsett om TGF -beta är bunden eller inte, men de stympade formerna av endoglin har mer specifik bindning. Aminosyra (aa) -området 437–558 i endoglins extracellulära domän kommer att binda till TGF -beta -receptor II. TGF beta-receptor I binder till 437-588 aa-regionen och till aa-regionen mellan 437 och N-terminalen. Till skillnad från TGF -beta -receptor I som endast kan binda den cytoplasmatiska svansen när dess kinasdomän är inaktiv kan TGF -beta -receptor II binda endoglin med en inaktiv och aktiv kinasdomän. Kinaset är aktivt när det fosforyleras. Vidare kommer TGF -beta -receptor I att dissocieras från endoglin strax efter att den har fosforylerat sin cytoplasmatiska svans och lämnat TGF -beta -receptor I inaktiv. Endoglin fosforyleras konstitutivt vid serin- och treoninresterna i den cytoplasmatiska domänen. Den höga interaktionen mellan endoglins cytoplasmatiska och extracellulära svans med TGF -beta -receptorkomplexen indikerar en viktig roll för endoglin i moduleringen av TGF -betasvaren, såsom cellulär lokalisering och cellulär migration.
Endoglin kan också förmedla F-aktindynamik, fokala vidhäftningar, mikrotubulära strukturer, endocytisk vesikulär transport genom sin interaktion med zyxin, ZRP-1, beta-arrestin och Tctex2beta, LK1, ALK5, TGF beta-receptor II och GIPC. I en studie med musfibroblaster resulterade överuttryck av endoglin i en minskning av vissa ECM -komponenter, minskad cellulär migration, en förändring i cellulär morfologi och bildning av intercellulära kluster.
Fungera
Endoglin har visat sig vara en hjälpreceptor för TGF-beta-receptorkomplexet. Den är således involverad i modulering av ett svar på bindningen av TGF-beta1 , TGF-beta3 , activin -A, BMP-2 , BMP-7 och BMP-9. Förutom TGF-beta-signalering kan endoglin ha andra funktioner. Det har postulerats att endoglin är involverat i den cytoskeletala organisationen som påverkar cellmorfologi och migration. Endoglin har en roll i utvecklingen av det kardiovaskulära systemet och vid vaskulär ombyggnad. Dess uttryck regleras under hjärtutveckling. Experimentella möss utan endoglin -genen dör på grund av kardiovaskulära abnormiteter.
Klinisk signifikans
Hos människor kan endoglin vara involverad i den autosomala dominerande störningen som kallas ärftlig hemorragisk telangiectasia (HHT) typ 1. HHT är faktiskt den första mänskliga sjukdomen som är kopplad till TGF -beta -receptorkomplexet. Detta tillstånd leder till frekventa näsblödningar, telangiektaser på hud och slemhinna och kan orsaka arteriovenösa missbildningar i olika organ, inklusive hjärna, lungor och lever.
Mutationer som orsakar HHT
Några mutationer som leder till denna störning är:
- en Cytosine (C) till Guanine (G) substitution som omvandlar ett tyrosin till stoppkodon
- en radering av 39 baspar
- en radering med två baspar som skapar ett tidigt stoppkodon
Endoglinnivåer har visat sig vara förhöjda hos gravida kvinnor som senare utvecklar preeklampsi .
Roll i cancer
Endoglins roll spelar i angiogenes och modulering av TGF beta -receptorsignalering, som förmedlar cellulär lokalisering, cellulär migration, cellulär morfologi, cellproliferation, gruppbildning etc. gör endoglin till en viktig aktör i tumörtillväxt och metastasering. Att kunna rikta och effektivt minska eller stoppa neoangiogenes i tumörer skulle förhindra metastaser av primära cancerceller till andra delar av kroppen. Det har också föreslagits att endoglin kan användas för tumöravbildning och prognos.
Endoglins roll i cancer kan ibland vara motsägelsefull eftersom det behövs för neoangiogenes i tumörer, vilket behövs för tumörtillväxt och överlevnad, men minskningen av uttrycket av endoglin har i många cancerformer korrelerat med ett negativt resultat av den cancern. Vid bröstcancer, till exempel, korrelerar minskningen av hela formen av endoglin och ökningen av den lösliga formen av endoglin med metastaser av cancerceller. TGF-beta-receptor-endoglin-komplexreläet motsäger också signaler från TGF-beta. TGF beta kan fungera som en tumörsuppressor i det premigna stadiet av den godartade neoplasman genom att hämma dess tillväxt och inducera apoptos. Men när cancercellerna har gått igenom cancerens kännetecken och förlorat hämmande tillväxtrespons, förmedlar TGF beta cellinvasion, angiogenes (med hjälp av endoglin), undvikande av immunsystemet och deras ECM -sammansättning, vilket gör att de kan bli maligna.
Prostatacancer och endoglinuttryck
Det har visat sig att endoglinuttryck och TGF-beta-utsöndring dämpas i benmärgstromaceller när de samodlas med prostatacancerceller. Även nedströms TGF-beta/benmorfogent protein (BMP) signalväg, som inkluderar Smad1 och Smad2/3, dämpades tillsammans med Smad-beroende gentranskription. Ett annat resultat i denna studie var att både Smad1/5/8-beroende hämmare av DNA-bindande 1-uttryck och Smad2/3-beroende plasminogenaktivatorhämmare I hade en minskning av expression och cellproliferation. I slutändan förändrade de samodlade prostatacancercellerna TGF-beta-signaleringen i benstromcellerna, vilket tyder på att denna modulering är en mekanism för prostatacancermetastaser som underlättar deras tillväxt och överlevnad i det reaktiva benstroma. Denna studie betonar vikten av endoglin i TGF-beta-signalvägar i andra celltyper än endotelceller.
Som läkemedelsmål
TRC105 är en experimentell antikropp riktad mot endoglin som en antiangiogenesbehandling för mjukvävnadssarkom .
Se även
Referenser
externa länkar
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW -post om ärftlig hemorragisk telangiectasia
- CD105+Antigen vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)