Adenosin A 2A -receptor -Adenosine A2A receptor
Den adenosin 2A -receptorn , även känd som ADORA2A , är en adenosinreceptor , och även betecknar den humana genen som kodar för det.
Strukturera
Detta protein är medlem i G-proteinkopplade receptor (GPCR) -familjen som har sju transmembrana alfa-helixer , liksom en extracellulär N-terminal och en intracellulär C-terminal. Vidare finns en liten alfa -helix på den intracellulära sidan nära membranet, ofta kallad helix 8 (H8). Den kristallografiska strukturen för adenosin A 2A- receptorn avslöjar en ligandbindande ficka som skiljer sig från den hos andra strukturellt bestämda GPCR: er (dvs beta-2-adrenergreceptorn och rhodopsin ). Under denna primära ( ortosteriska ) bindficka ligger en sekundär ( allosterisk ) bindficka. Kristallstrukturen för A 2A bunden till antagonisten ZM241385 (PDB-kod: 4EIY) visade att en natriumjon kan hittas på denna plats av proteinet, vilket ger den namnet "natriumjonbindande ficka".
Heteromerer
A2A- receptorns åtgärder kompliceras av det faktum att en mängd olika funktionella heteromerer sammansatta av en blandning av A2A- subenheter med subenheter från andra orelaterade G-proteinkopplade receptorer har hittats i hjärnan, vilket tillför ytterligare grad av komplexitet till rollen av adenosin vid modulering av neuronal aktivitet. Heteromerer bestående av adenosin A 1 /A 2A , dopamin D 2 /A 2A och D 3 /A 2A , glutamat mGluR 5 /A 2A och cannabinoid CB 1 /A 2A har alla observerats, liksom CB 1 /A 2A / D 2 -heterotrimerer och den funktionella signifikansen och den endogena rollen hos dessa hybridreceptorer börjar fortfarande bara avvecklas.
Receptorns roll i immunmodulering i samband med cancer har antytt att det är en viktig immunkontrollpunktsmolekyl .
Fungera
Genen kodar för ett protein som är en av flera receptorsubtyper för adenosin . Aktiviteten hos det kodade proteinet, en G-proteinkopplad receptorfamiljemedlem , medieras av G-proteiner som aktiverar adenylylcyklas , som inducerar syntes av intracellulärt cAMP . De A 2A receptorn binder med G s proteinet vid den intracellulära platsen för receptom. G s -proteinet består av tre subenheter; G s α, G s β och G s γ. En kristallstruktur av A 2A- receptorn bunden med agonisten NECA och ett G-protein-efterliknande har publicerats 2016 ( PDB- kod: 5g53).
Det kodade proteinet (A 2A -receptorn) är rikligt i basala ganglier , kärl , T -lymfocyter och trombocyter och det är ett viktigt mål för koffein , som är en konkurrenskraftig antagonist för detta protein.
Fysiologisk roll
A 1 och A 2A -receptorer antas reglera myokardiellt syrebehov och öka koronarcirkulationen genom vasodilatation . Dessutom kan en 2A -receptor undertrycka immunceller och därigenom skydda vävnad från inflammation .
A 2A -receptorn uttrycks också i hjärnan, där den har viktiga roller vid reglering av glutamat- och dopaminfrisättning, vilket gör den till ett potentiellt terapeutiskt mål för behandling av tillstånd som sömnlöshet, smärta, depression och Parkinsons sjukdom.
Ligander
Ett antal selektiva A 2A -ligander har utvecklats, med flera möjliga terapeutiska tillämpningar.
Äldre forskning på adenosin-receptorfunktion, och icke-selektiva adenosinreceptoragonister antagonister såsom aminofyllin , främst inriktat på rollen av adenosinreceptorer i hjärtat, och ledde till flera randomiserade kontrollerade studier med användning av dessa receptorantagonister för att behandla bradyasystolic stillestånd .
Utvecklingen av mer högselektiva A 2A -ligander har emellertid lett till andra tillämpningar, där forskningens mest betydande fokus för närvarande är den potentiella terapeutiska rollen för A 2A -antagonister vid behandling av Parkinsons sjukdom .
Agonister
- ATL-146e
- YT-146/2-oktynyladenosin
- CGS-21680
- DPMA (N6- (2- (3,5-dimetoxifenyl) -2- (2-metylfenyl) etyl) adenosin)
- Regadenoson
- UK-432097
- Limonen
- Zeatin ribosid
- NECA (5 ′-(N-Ethylcarboxamido) adenosine)
- binodenoson
- Cannabidiol
Antagonister
- ATL-444
- Istradefylline (KW-6002)
- MSX-3
- Preladenant (SCH-420,814)
- SCH-58261
- SCH-412,348
- SCH-442 416
- ST-1535
- Koffein
- VER-6623
- VER-6947
- VER-7835
- Vipadenant (BIIB-014)
- ZM-241 385
Interaktioner
Adenosin A2A -receptor har visat sig interagera med dopaminreceptor D2 . Som ett resultat minskar Adenosinreceptor A2A aktiviteten i dopamin D2 -receptorerna.
Vid cancerimmunterapi
Adenosin A2A -receptorn har också visat sig spela en reglerande roll i det adaptiva immunsystemet. I denna roll fungerar den på samma sätt som programmerade celldöd-1 (PD-1) och cytotoxiska t-lymfocytassocierade protein-4 ( CTLA-4 ) -receptorer, nämligen att undertrycka immunologisk respons och förhindra associerad vävnadsskada. Extracellulärt adenosin samlas som svar på cellulär stress och nedbrytning genom interaktioner med hypoxi-inducerad HIF-1α . Överflödande extracellulär adenosin kan sedan binda till A2A-receptorn vilket resulterar i ett G s- protein kopplat svar, vilket resulterar i ackumulering av intracellulärt cAMP, som främst fungerar genom proteinkinas A för att uppreglera hämmande cytokiner, såsom att transformera tillväxtfaktor-beta (TGF-β ) och hämmande receptorer (dvs PD-1). Interaktioner med FOXP3 stimulerar CD4+ T-celler till regulatoriska T reg- celler som ytterligare hämmar immunsvaret.
Blockering av A2AR har försökt till olika ändamål, nämligen cancerimmunterapi . Medan flera A2A -receptorantagonister har gått vidare till kliniska prövningar för behandling av Parkinsons sjukdom , är A2AR -blockad i samband med cancer mindre karakteriserad. Möss behandlade med A2AR-antagonister, såsom ZM241385 (listad ovan) eller koffein, visar signifikant fördröjd tumörtillväxt på grund av T-celler som är resistenta mot hämning. Detta belyses ytterligare av A2AR -knockout -möss som visar ökad tumöravstötning. Flera kontrollpunktsinhiberingar har visat sig ha en additiv effekt, vilket visas genom en ökning av responsen med blockad mot PD-1 och CTLA-4 via monoklonala antikroppar jämfört med blockaden av en enda väg. Forskare tror att A2AR -blockad kan öka effektiviteten av sådana behandlingar ytterligare. Slutligen avslöjar inhibering av A2AR, antingen genom farmakologisk eller genetisk inriktning, i chimära antigenreceptor (CAR) T-celler lovande resultat. Blockering av A2AR i denna inställning har visat sig öka tumörklarering genom CAR T-cellterapi hos möss. Inriktning av A2A-receptorn är ett attraktivt alternativ för behandling av en mängd olika cancerformer, särskilt med den terapeutiska framgången för blockaden av andra kontrollpunkter, såsom PD-1 och CTLA-4.
Referenser
Vidare läsning
- Russo EB (augusti 2011). "Tamning THC: potentiell cannabis-synergi och fytocannabinoid-terpenoid entourage-effekter" . British Journal of Pharmacology . 163 (7): 1344–64. doi : 10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x . PMC 3165946 . PMID 21749363 .
- Ongini E, Adami M, Ferri C, Bertorelli R (oktober 1997). "Adenosin A2A -receptorer och neuroskydd". Annaler från New York Academy of Sciences . 825 (1 Neuroprotecti): 30–48. Bibcode : 1997NYASA.825 ... 30O . doi : 10.1111/j.1749-6632.1997.tb48412.x . PMID 9369973 . S2CID 20814890 .
- Furlong TJ, Pierce KD, Selbie LA, Shine J (september 1992). "Molekylär karakterisering av en mänsklig hjärnadenosin A2 -receptor". Hjärnforskning. Molekylär hjärnforskning . 15 (1–2): 62–6. doi : 10.1016/0169-328X (92) 90152-2 . PMID 1331670 .
- Makujina SR, Sabouni MH, Bhatia S, Douglas FL, Mustafa SJ (oktober 1992). "Vasodilatoriska effekter av adenosin A2 -receptoragonister CGS 21680 och CGS 22492 i mänsklig kärl". European Journal of Pharmacology . 221 (2–3): 243–7. doi : 10.1016/0014-2999 (92) 90708-C . PMID 1426003 .
- Karlsten R, Gordh T, Post C (juni 1992). "Lokala antinociceptiva och hyperalgesiska effekter i formalintestet efter perifer administrering av adenosinanaloger hos möss". Farmakologi och toxikologi . 70 (6 punkter 1): 434–8. doi : 10.1111/j.1600-0773.1992.tb00503.x . PMID 1438021 .
- Libert F, Passage E, Parmentier M, Simons MJ, Vassart G, Mattei MG (september 1991). "Kromosomal kartläggning av A1- och A2 -adenosinreceptorer, VIP -receptor och en ny undertyp av serotoninreceptor". Genomik . 11 (1): 225–7. doi : 10.1016/0888-7543 (91) 90125-X . PMID 1662665 .
- Martinez-Mir MI, Probst A, Palacios JM (1992). "Adenosin A2 -receptorer: selektiv lokalisering i de mänskliga basala ganglierna och förändringar med sjukdom". Neurovetenskap . 42 (3): 697–706. doi : 10.1016/0306-4522 (91) 90038-P . PMID 1835521 . S2CID 23693441 .
- Libert F, Parmentier M, Lefort A, Dinsart C, Van Sande J, Maenhaut C, et al. (Maj 1989). "Selektiv amplifiering och kloning av fyra nya medlemmar av G-proteinkopplade receptorfamiljen". Vetenskap . 244 (4904): 569–72. Bibcode : 1989Sci ... 244..569L . doi : 10.1126/science.2541503 . PMID 2541503 .
- Kim J, Wess J, van Rhee AM, Schöneberg T, Jacobson KA (juni 1995). "Platsstyrd mutagenes identifierar rester som är involverade i ligandigenkänning i den humana A2a-adenosinreceptorn" . Journal of Biological Chemistry . 270 (23): 13987–97. doi : 10.1074/jbc.270.23.13987 . PMC 3427751 . PMID 7775460 .
- Szondy Z (december 1994). "Adenosin stimulerar DNA-fragmentering i humana tymocyter med Ca (2+)-medierade mekanismer" . The Biochemical Journal . 304. 304 (Pt 3) (3): 877–85. doi : 10.1042/bj3040877 . PMC 1137415 . PMID 7818494 .
- MacCollin M, Peterfreund R, MacDonald M, Fink JS, Gusella J (mars 1994). "Kartläggning av en human A2a -adenosinreceptor (ADORA2) till kromosom 22". Genomik . 20 (2): 332–3. doi : 10.1006/geno.1994.1181 . PMID 8020991 .
- Nonaka H, Ichimura M, Takeda M, Nonaka Y, Shimada J, Suzuki F, et al. (Maj 1994). "KF17837 ((E) -8- (3,4-dimetoxystyryl) -1,3-dipropyl-7-metylxantin), en potent och selektiv adenosin A2-receptorantagonist". European Journal of Pharmacology . 267 (3): 335–41. doi : 10.1016/0922-4106 (94) 90159-7 . PMID 8088373 .
- Iwamoto T, Umemura S, Toya Y, Uchibori T, Kogi K, Takagi N, Ishii M (mars 1994). "Identifiering av adenosin A2-receptor-cAMP-system i humana aorta-endotelceller". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 199 (2): 905–10. doi : 10.1006/bbrc.1994.1314 . PMID 8135838 .
- Salmon JE, Brogle N, Brownlie C, Edberg JC, Kimberly RP, Chen BX, Erlanger BF (september 1993). "Mänskliga mononukleära fagocyter uttrycker adenosin A1 -receptorer. En ny mekanism för differentiell reglering av Fc gamma -receptorfunktion". Journal of Immunology . 151 (5): 2775–85. PMID 8360491 .
- Peterfreund RA, MacCollin M, Gusella J, Fink JS (januari 1996). "Karakterisering och uttryck av den humana A2a -adenosinreceptorgenen". Journal of Neurochemistry . 66 (1): 362–8. doi : 10.1046/j.1471-4159.1996.66010362.x . PMID 8522976 . S2CID 12017755 .
- Le F, Townsend-Nicholson A, Baker E, Sutherland GR, Schofield PR (juni 1996). "Karakterisering och kromosomal lokalisering av den humana A2a -adenosinreceptorgenen: ADORA2A". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 223 (2): 461–7. doi : 10.1006/bbrc.1996.0916 . PMID 8670304 .
- Jiang Q, Van Rhee AM, Kim J, Yehle S, Wess J, Jacobson KA (september 1996). "Hydrofila sidokedjor i den tredje och sjunde transmembrana spiralformade domänen hos humana A2A -adenosinreceptorer krävs för ligandigenkänning" . Molekylär farmakologi . 50 (3): 512–21. PMC 3418326 . PMID 8794889 .
- Ledent C, Vaugeois JM, Schiffmann SN, Pedrazzini T, El Yacoubi M, Vanderhaeghen JJ, et al. (Augusti 1997). "Aggressivitet, hypoalgesi och högt blodtryck hos möss som saknar adenosin A2a -receptorn". Natur . 388 (6643): 674–8. Bibcode : 1997Natur.388..674L . doi : 10.1038/41771 . PMID 9262401 . S2CID 2662174 .
- Koshiba M, Rosin DL, Hayashi N, Linden J, Sitkovsky MV (mars 1999). "Mönster av A2A extracellulärt adenosinreceptoruttryck i olika funktionella delmängder av humana perifera T-celler. Flödescytometristudier med monoklonala anti-A2A-receptorantikroppar". Molekylär farmakologi . 55 (3): 614–24. PMID 10051547 .
- Borgland SL, Castañón M, Spevak W, Parkinson FE (december 1998). "Effekter av propentofyllin på adenosinreceptoraktivitet i ovariecellinjer från kinesisk hamster transfekterade med humana A1-, A2A- eller A2B -receptorer och en luciferasreportergen". Canadian Journal of Physiology and Pharmacology . 76 (12): 1132–8. doi : 10.1139/cjpp-76-12-1132 . PMID 10326835 .
externa länkar
- Plats för mänsklig ADORA2A genom och ADORA2A gen detaljer sida i UCSC Genome Browser .