Metabotropisk glutamatreceptor 5 - Metabotropic glutamate receptor 5
Metabotropisk glutamatreceptor 5 är en excitatorisk G q -kopplade G-proteinkopplade receptorer , främst uttrycks på postsynaptiska platser av neuroner . Hos människor kodas den av GRM5 -genen .
Fungera
Aminosyran L- glutamat är den viktigaste excitatoriska neurotransmittorn i centrala nervsystemet och aktiverar både jonotropa och metabotropa glutamatreceptorer . Glutamatergisk neurotransmission är involverad i de flesta aspekter av normal hjärnfunktion och kan störas vid många neuropatologiska tillstånd. De metabotropa glutamatreceptorerna är en familj av G-proteinkopplade receptorer , som har delats in i 3 grupper på basis av sekvenshomologi, förmodade signaltransduktionsmekanismer och farmakologiska egenskaper. Grupp I innefattar GRM1 och GRM5 och dessa receptorer har visats aktivera fosfolipas C . Grupp II inkluderar GRM2 och GRM3 medan grupp III inkluderar GRM4 , GRM6 , GRM7 och GRM8 . Grupp II och III -receptorer är kopplade till hämningen av den cykliska AMP -kaskaden men skiljer sig åt i deras agonistselektivitet. Alternativa skarvvarianter av GRM8 har beskrivits men deras längdskaraktär har inte fastställts.
Det har gjorts omfattande forskning om mGluR5: s roll vid psykiska störningar, som beroende och ångest. Framväxande forskning pekar starkt på att mGluR5 spelar en direkt roll i patogenesen av alkoholstörning hos människor, vilket visar intimt engagemang i utvecklingen av beteendemässig sensibilisering mot etanol i djurmodeller.
Ligander
Förutom det ortosteriska stället (platsen där det endogena ligandglutamatet binder) finns minst två distinkta allosteriska bindningsställen på mGluR5. Ett respektabelt antal potenta och selektiva mGluR5 -ligander, som också innefattar PET -radiospårare , har hittills utvecklats. Selektiva antagonister och negativa allosteriska modulatorer av mGluR5 är ett särskilt intresseområde för läkemedelsforskning på grund av deras påvisade ångestdämpande, antidepressiva och anti-beroendeframkallande effekter i djurstudier och deras relativt godartade säkerhetsprofil. mGluR5 -receptorer uttrycks också utanför centrala nervsystemet, och mGluR5 -antagonister har visat sig vara hepatoskyddande och kan också vara användbara för behandling av inflammation och neuropatisk smärta. Den kliniska användningen av dessa läkemedel kan begränsas av biverkningar såsom amnesi och psykotomimetiska symptom, men dessa kan vara en fördel för vissa indikationer, eller omvänt kan mGluR5 positiva modulatorer ha nootropa effekter.
Agonister
Antagonister
Positiva allosteriska modulatorer
- ADX-47273
- CPPHA
- VU-29: K i = 244 nM, EC 50 = 9,0 nM; VU-36: K i = 95 nM, EC 50 = 10,6 nM
- VU-1545: K i = 156 nM, EC 50 = 9,6 nM
- CDPPB (3-cyano-N- (1,3-difenyl-1H-pyrazol-5-yl) bensamid)
- DFB (1- (3-fluorfenyl) -N-((3-fluorfenyl) metylideneamino) metanimin)
Negativa allosteriska modulatorer
- Basimglurant
- Dipraglurande
- Fenobam
- GRN-529
- MPEP
- MTEP : mer potent än MPEP
- Raseglurant
- VU0424238 (Tamagnans namn)
- GET73 ( Fluvoxamine / Zafuleptine ) analog som används för att behandla ångest och alkoholism.
mGluR5 och beroende
Möss med ett utslagen mGluR5 visar brist på självadministrering av kokain oavsett dos. Detta föreslog att receptorn kan vara intimt involverad i att integrera kokainens givande egenskaper. En senare studie visade emellertid att mGluR5-knockout-möss svarade samma sak på kokainbelöning som vildtypsmöss som demonstrerades av ett kokainplacerings-paradigm. Dessa bevis tillsammans visar att mGluR5 kan vara avgörande för läkemedelsrelaterat instrument för självadministration, men inte konditionerade associationer.
Se även
Referenser
Vidare läsning
- Minakami R, Katsuki F, Sugiyama H (juli 1993). "En variant av metabotropisk glutamatreceptorsubtyp 5: en evolutionärt bevarad insättning utan avslutande kodon". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 194 (2): 622–7. doi : 10.1006/bbrc.1993.1866 . PMID 7688218 .
- Daggett LP, Sacaan AI, Akong M, Rao SP, Hess SD, Liaw C, Urrutia A, Jachec C, Ellis SB, Dreessen J (augusti 1995). "Molekylär och funktionell karakterisering av rekombinant human metabotropisk glutamatreceptorsubtyp 5". Neurofarmakologi . 34 (8): 871–86. doi : 10.1016/0028-3908 (95) 00085-K . PMID 8532169 . S2CID 12710570 .
- Brakeman PR, Lanahan AA, O'Brien R, Roche K, Barnes CA, Huganir RL, Worley PF (mars 1997). "Homer: ett protein som selektivt binder metabotropa glutamatreceptorer". Natur . 386 (6622): 284–8. Bibcode : 1997Natur.386..284B . doi : 10.1038/386284a0 . PMID 9069287 . S2CID 4346579 .
- Minakami R, Jinnai N, Sugiyama H (augusti 1997). "Fosforylering och kalmodulinbindning av metabotropa glutamatreceptorsubtyp 5 (mGluR5) är antagonistiska in vitro" . Journal of Biological Chemistry . 272 (32): 20291–8. doi : 10.1074/jbc.272.32.20291 . PMID 9242710 .
- Snow BE, Hall RA, Krumins AM, Brothers GM, Bouchard D, Brothers CA, Chung S, Mangion J, Gilman AG, Lefkowitz RJ, Siderovski DP (juli 1998). "GTPas-aktiverande specificitet för RGS12 och bindningsspecificitet för en alternativt splitsad PDZ (PSD-95/Dlg/ZO-1) domän" . Journal of Biological Chemistry . 273 (28): 17749–55. doi : 10.1074/jbc.273.28.17749 . PMID 9651375 .
- Xiao B, Tu JC, Petralia RS, Yuan JP, Doan A, Breder CD, Ruggiero A, Lanahan AA, Wenthold RJ, Worley PF (oktober 1998). "Homer reglerar föreningen av metabotropa glutamatreceptorer i grupp 1 med multivalenta komplex av homerrelaterade, synaptiska proteiner" . Neuron . 21 (4): 707–16. doi : 10.1016/S0896-6273 (00) 80588-7 . PMID 9808458 . S2CID 16431031 .
- Enz R (mars 2002). "Det aktinbindande proteinet Filamin-A interagerar med den metabotropa glutamatreceptorn typ 7" . FEBS brev . 514 (2–3): 184–8. doi : 10.1016/S0014-5793 (02) 02361-X . PMID 11943148 . S2CID 44474808 .
- Saugstad JA, Yang S, Pohl J, Hall RA, Conn PJ (mars 2002). "Interaktion mellan metabotropisk glutamatreceptor 7 och alfa -tubulin" . Journal of Neurochemistry . 80 (6): 980–8. doi : 10.1046/j.0022-3042.2002.00778.x . PMC 2925652 . PMID 11953448 .
- Nash MS, Schell MJ, Atkinson PJ, Johnston NR, Nahorski SR, Challiss RA (september 2002). "Determinanter för metabotropisk glutamatreceptor-5-medierad Ca2+ och inositol 1,4,5-trisfosfatoscillationsfrekvens. Receptortäthet kontra agonistkoncentration" . Journal of Biological Chemistry . 277 (39): 35947–60. doi : 10.1074/jbc.M205622200 . PMID 12119301 .
- Bates B, Xie Y, Taylor N, Johnson J, Wu L, Kwak S, Blatcher M, Gulukota K, Paulsen JE (december 2002). "Karakterisering av mGluR5R, en ny, metabotropisk glutamatreceptor 5-relaterad gen". Hjärnforskning. Molekylär hjärnforskning . 109 (1–2): 18–33. doi : 10.1016/S0169-328X (02) 00458-8 . PMID 12531512 .
- Malherbe P, Kew JN, Richards JG, Knoflach F, Kratzeisen C, Zenner MT, Faull RL, Kemp JA, Mutel V (december 2002). "Identifiering och karakterisering av en ny skarvvariant av metabotropisk glutamatreceptor 5 -gen i human hippocampus och cerebellum". Hjärnforskning. Molekylär hjärnforskning . 109 (1–2): 168–78. doi : 10.1016/S0169-328X (02) 00557-0 . PMID 12531526 .
- O'Malley KL, Jong YJ, Gonchar Y, Burkhalter A, Romano C (juli 2003). "Aktivering av metabotropisk glutamatreceptor mGlu5 på kärnmembran förmedlar intranukleära Ca2+ -förändringar i heterologa celltyper och neuroner" . Journal of Biological Chemistry . 278 (30): 28210–9. doi : 10.1074/jbc.M300792200 . PMID 12736269 .
- Corti C, Clarkson RW, Crepaldi L, Sala CF, Xuereb JH, Ferraguti F (augusti 2003). "Genstruktur för den humana metabotropa glutamatreceptorn 5 och funktionell analys av dess multipla promotorer i neuroblastom- och astrogliomceller" . Journal of Biological Chemistry . 278 (35): 33105–19. doi : 10.1074/jbc.M212380200 . PMID 12783878 .
- Aronica E, Gorter JA, Ijlst-Keizers H, Rozemuller AJ, Yankaya B, Leenstra S, Troost D (maj 2003). "Uttryck och funktionell roll för mGluR3 och mGluR5 i humana astrocyter och gliomceller: motsatt reglering av glutamattransportörproteiner". European Journal of Neuroscience . 17 (10): 2106–18. doi : 10.1046/j.1460-9568.2003.02657.x . PMID 12786977 . S2CID 23408003 .
- Uchino M, Sakai N, Kashiwagi K, Shirai Y, Shinohara Y, Hirose K, Iino M, Yamamura T, Saito N (januari 2004). "Isoformspecifik fosforylering av metabotropisk glutamatreceptor 5 med proteinkinas C (PKC) blockerar Ca2+ -oscillation och oscillatorisk translokation av Ca2+ -beroende PKC" . Journal of Biological Chemistry . 279 (3): 2254–61. doi : 10.1074/jbc.M309894200 . PMID 14561742 .
- Anneser JM, Ince PG, Shaw PJ, Borasio GD (februari 2004). "Differentialuttryck av mGluR5 i humana lumbosakrala motoneuroner". NeuroReport . 15 (2): 271–3. doi : 10.1097/00001756-200402090-00012 . PMID 15076751 . S2CID 31001609 .
- Pacheco R, Ciruela F, Casadó V, Mallol J, Gallart T, Lluis C, Franco R (augusti 2004). "Metabotropa glutamatreceptorer i grupp I förmedlar en dubbel roll av glutamat vid aktivering av T -celler" . Journal of Biological Chemistry . 279 (32): 33352–8. doi : 10.1074/jbc.M401761200 . PMID 15184389 .
- Kim CH, Braud S, Isaac JT, Roche KW (juli 2005). "Proteinkinas C -fosforylering av den metabotropa glutamatreceptorn mGluR5 på Serine 839 reglerar Ca2+ -oscillationer" . Journal of Biological Chemistry . 280 (27): 25409–15. doi : 10.1074/jbc.M502644200 . PMID 15894802 .
- Cabello N, Remelli R, Canela L, Soriguera A, Mallol J, Canela EI, Robbins MJ, Lluis C, Franco R, McIlhinney RA, Ciruela F (april 2007). "Aktinbindande protein alfa-aktinin-1 interagerar med den metabotropa glutamatreceptorn typ 5b och modulerar cellytans uttryck och funktion hos receptorn" . Journal of Biological Chemistry . 282 (16): 12143–53. doi : 10.1074/jbc.M608880200 . hdl : 2445/122383 . PMID 17311919 .
externa länkar
- "Metabotropa glutamatreceptorer: mGlu 5 " . IUPHAR -databas för receptorer och jonkanaler . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine , som är offentligt .