Tubuloglomerulär feedback - Tubuloglomerular feedback

I njurs fysiologi är tubuloglomerular feedback ( TGF ) ett återkopplingssystem inuti njurarna . Inom varje nefron signaleras information från njurarna (ett nedströms område av rörvätskan ) till glomerulus (ett område uppströms). Tubuloglomerulär feedback är en av flera mekanismer som njuren använder för att reglera glomerulär filtreringshastighet (GFR). Det involverar begreppet purinerg signalering , i vilken en ökad distal tubulär natriumkloridkoncentration orsakar en basolateral frisättning av adenosin från macula densa- cellerna. Detta initierar en kaskad av händelser som i slutändan tar GFR till en lämplig nivå.

Bakgrund

Njurarna upprätthåller elektrolytkoncentrationerna, osmolaliteten och syrabasbalansen i blodplasma inom de snäva gränserna som är kompatibla med effektiv cellulär funktion; och njuren deltar i blodtrycksreglering och i upprätthållandet av konstant vattenvolym i hela organismen

Vätskeflöde genom nefronen måste hållas inom ett smalt område för normal njurfunktion för att inte äventyra nefronens förmåga att upprätthålla salt- och vattenbalansen. Tubuloglomerular feedback (TGF) reglerar rörflödet genom att detektera och korrigera förändringar i GFR. Aktiv transepitelial transport används av den tjocka stigande slingan av Henle (TAL) -celler för att pumpa NaCl till det omgivande mellanrummet från luminalvätska. Den rörformiga vätskan späds ut eftersom cellens väggar är vattentäta och tappar inte vatten eftersom NaCl absorberas aktivt. Således är TAL ett viktigt segment av TGF-systemet, och dess transportegenskaper gör det möjligt att fungera som en nyckeloperatör för TGF-systemet. En reduktion av GFR inträffar som ett resultat av TGF när NaCl-koncentrationen vid sensorstället ökas inom det fysiologiska intervallet från cirka 10 till 60 mM.

TGF-mekanismen är en negativ återkopplingsslinga där kloridjonkoncentrationen avkänns nedströms i nefronen av macula densa (MD), celler i den rörformade väggen nära slutet av TAL och glomerulus. Muskelspänningen i den afferenta arteriolen modifieras baserat på skillnaden mellan den avkända koncentrationen och en målkoncentration. Vasodilatation av den afferenta arteriolen, vilket resulterar i ökat glomerulärt filtreringstryck och rörformigt vätskeflöde, inträffar när MD-celler detekterar en kloridkoncentration som ligger under ett målvärde. En högre vätskeflödeshastighet i TAL tillåter mindre tid för utspädning av rörvätskan så att MD-kloridkoncentrationen ökar. Glomerulärt flöde minskas om kloridkoncentrationen är över målvärdet. Sammandragning av de glatta muskelcellerna i den afferenta arteriolen resulterar i en minskad koncentration av klorid vid MD. TGF stabiliserar leveransen av vätska och löst ämne i den distala delen av Henle-slingan och bibehåller filtreringshastigheten nära sitt idealvärde med hjälp av dessa mekanismer.

Mekanism

Den macula densa är en samling av tätt packade epitelceller vid korsningen av den tjocka uppåtgående skänkeln (TAL) och distala tubuli (DCT). När TAL stiger upp genom njurbarken stöter den på sin egen glomerulus och får makula densa att vila i vinkeln mellan de afferenta och efferenta arteriolerna . Makula densas position gör det möjligt att snabbt ändra afferent resistens mot arteriolar som svar på förändringar i flödeshastigheten genom den distala nefronen.

Makula densa använder kompositionen av den rörformiga vätskan som en indikator på GFR. En stor natriumkloridkoncentration indikerar en förhöjd GFR, medan låg natriumkloridkoncentration indikerar en deprimerad GFR. Natriumklorid avkänns av macula densa huvudsakligen av en apikal Na-K-2Cl-samtransportör (NKCC2). Förhållandet mellan TGF och NKCC2 kan ses genom administrering av slingdiuretika som furosemid . Furosemid blockerar NaCl-reabsorption medierad av NKCC2 vid macula densa, vilket leder till ökad reninfrisättning. Med undantag för slingdiuretikum är den vanliga situationen som orsakar en minskning av återabsorptionen av NaCl via NKCC2 vid macula densa en låg rörformig lumenkoncentration av NaCl. Minskat NaCl-upptag via NKCC2 vid macula densa leder till ökad reninfrisättning, vilket leder till återställning av plasmavolym, och till utvidgning av de afferenta arteriolerna, vilket leder till ökat renalt plasmaflöde och ökad GFR.

Makula densas detektion av förhöjd natriumkloridkoncentration i den rörformade lumen, vilket leder till en minskning av GFR, baseras på begreppet purinerg signalering .

Som svar på ökat flöde av rörformig vätska i den tjocka stigande extremiteten / ökad koncentration av natriumklorid (salt) vid macula densa:

  1. Förhöjd filtrering vid glomerulus eller minskad återabsorption av natrium och vatten av Proximal Convoluted Tubule gör att rörvätskan vid macula densa har en högre koncentration av natriumklorid.
  2. Apikala Na-K-2Cl-samtransportörer (NKCC2), som finns på ytan av macula densa-cellerna, exponeras för vätskan med en högre natriumkoncentration och som ett resultat transporteras mer natrium in i cellerna.
  3. Macula densa-cellerna har inte tillräckligt med Na / K ATPaser på sin basolaterala yta för att utsöndra detta tillsatta natrium. Detta resulterar i en ökning av cellens osmolaritet .
  4. Vatten rinner in i cellen längs den osmotiska lutningen, vilket får cellen att svälla. När cellen sväller, flyr ATP genom en basolateral, stretchaktiverad, icke-selektiv Maxi-Anion-kanal. ATP omvandlas därefter till adenosin med ecto-5'-nukleotidas .
  5. Adenosin drar samman afferenta arteriolen genom bindning med hög affinitet till den A 1 -receptorer ett G i / G o . Adenosin binder med mycket lägre affinitet till A 2A och A 2B -receptorer orsakar dilation av efferenta arterioler.
  6. Bindningen av adenosin till A 1 -receptorn förorsakar en komplex signal kaskad som involverar G i subenheten deaktiverande Ac , vilket minskar cAMP och G o subenheten aktiverande PLC , IP3 och DAG . IP3 orsakar frisättning av intracellulärt kalcium, som sprider sig till närliggande celler via gapkorsningar och skapar en "TGF-kalciumvåg". Detta orsakar afferent arteriolar vasokonstriktion, vilket minskar den glomerulära filtrathastigheten.
  7. G i och ökad intracellulär kalcium, orsakar en minskning i cAMP som inhiberar Renin frisättning från de juxtaglomerulära cellerna. Dessutom, när macula densa-celler detekterar högre koncentrationer av Na och Cl, hämmar de kväveoxidsyntetas (minskande reninfrisättning), men den viktigaste hämmande mekanismen för reninsyntes och frisättning är förhöjningar i juxtaglomerulär cellkalciumkoncentration.

Som svar på minskat flöde av rörformig vätska i den tjocka stigande extremiteten / minskad saltkoncentration vid macula densa:

  1. Minskad filtrering vid glomerulus eller ökad återabsorption av natrium och vatten med Proximal Convoluted Tubule orsakar vätska i tubuli vid macula densa att ha en reducerad koncentration av natriumklorid.
  2. NKCC2 har en lägre aktivitet och orsakar därefter en komplicerad signalkaskad som involverar aktivering av: p38, (ERK½) , (MAP) kinaser , (COX-2) och mikrosomalt prostaglandin E-syntas (mPGES) i macula densa.
  3. Detta orsakar syntes och frisättning av PGE2 .
  4. PGE2 verkar på EP2- och EP4-receptorer i juxtaglomerulära celler och orsakar reninfrisättning.
  5. Renin release aktiverar RAAS vilket leder till många resultat inklusive en ökad GFR.

Det kritiska målet för trans-JGA-signalkaskaden är den glomerulära afferenta arteriolen; dess svar består av en ökning av netto vasokonstriktorton vilket resulterar i minskningar av glomerulärt kapillärtryck (PGC) och glomerulärt plasmaflöde. Efferent arterioles verkar spela en mindre roll; experimentella bevis stöder både vasokonstriktion och vasodilatation, med kanske den förstnämnda i det lägre området och den senare i det högre området av NaCl-koncentrationer (2). När återkopplingsreglering av afferent arteriolar ton förhindras genom att avbryta återkopplingsslingan, och när avkänningsmekanismen är helt aktiverad genom att mätta NaCl-koncentrationer, minskar TGF i genomsnitt GFR med cirka 45% och PGC med cirka 20%. Afferent arteriolarresistens ökar med 50% eller mindre, vilket överensstämmer med en radieminskning på cirka 10% om Poiseuilles lag gäller. Således är TGF-inducerad vasokonstriktion vanligtvis begränsad i storlek.

Modulation

Ett förmedlande medel frigörs eller genereras som en funktion av förändringar i luminal NaCl-koncentration. Storleken på TGF-svaret är direkt beroende av dessa förändringar. "Delvis på grund av den slående effekten av borttagning av A1-adenosinreceptorer (A1AR) har adenosin genererat från frisatt ATP föreslagits som den kritiska TGF-medlaren. Ett modulerande medel påverkar TGF-svaret utan inmatning avseende luminal NaCl. Medlen är vasoaktiva substanser som ändrar antingen TGF-svarets storlek eller känslighet.

Faktorer som minskar TGF-känsligheten inkluderar:

Tröskeln vid vilken slingan för Henle-flödeshastighet initierar återkopplingssvar påverkas. En diet med högt proteininnehåll påverkar återkopplingsaktiviteten genom att göra den enda nefronglomerulära filtreringshastigheten högre och Na- och Cl-koncentrationerna i den tidiga distala tubulärvätskan lägre. Signalen som framkallar TG-återkopplingssvaret påverkas. Den ökade belastningen på njurarna med högprotein kost är ett resultat av en ökad återabsorption av NaCl .

  • Anslutning av tubulär glomerulär återkoppling (CTGF) : CTGF initieras av ökad natriumkoncentration vid det anslutande rörsegmentet i nefronen och involverar aktivering av epitelial natriumkanal (ENaC). CTGF har förmågan att modulera TGF-mekanismen och är avgörande för att förstå njurskador som observerats i saltkänslig hypertoni och njurdonatorer.

Faktorer som ökar TGF-känsligheten inkluderar:

  • adenosin
  • tromboxan
  • 5-HETE
  • angiotensin II
  • prostaglandin E2
  • aldosteron
    • Aldosteron i anslutningsrörets lumen förbättrar anslutningsrörets glomerulära återkoppling (CTGF) via en nongenomisk effekt som involverar GPR30-receptorer och natrium / väteväxlare (NHE). Aldosteron inuti anslutningsrörets lumen förbättrar CTGF via en cAMP / PKA / PKC-väg och stimulerar O2-generation och denna process kan bidra till njurskador genom att öka glomerulärt kapillärtryck.

Se även

Referenser

Vidare läsning