Prostacyklin - Prostacyclin

Prostacyklin
Prostacyclin.svg
Prostacyclin spacefill.png
Kliniska data
Handelsnamn Flolan, Veletri
AHFS / Drugs.com Monografi
Licensdata
graviditet
kategori
ATC -kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Eliminering halveringstid 42 sekunder
Identifierare
  • ( Z ) -5 - [(4 R , 5 R ) -5-hydroxi-4 - (( S, E ) -3-hydroxiokt-1-enyl) hexahydro-2 H -cyklopenta [ b ] furan-2-yliden ] pentansyra
CAS-nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Kemiska och fysiska data
Formel C 20 H 32 O 5
Molmassa 352,471  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
  • OC (= O) CCC \ C = C1 \ C [C @@ H] 2 ​​[C @@ H] (/C = C/[C @@ H] (O) CCCCC) [C@H] (O) C [C @@ H] 2O1
  • InChI = 1S/C20H32O5/c1-2-3-4-7-14 (21) 10-11-16-17-12-15 (8-5-6-9-20 (23) 24) 25-19 ( 17) 13-18 (16) 22/h8,10-11,14,16-19,21-22H, 2-7,9,12-13H2,1H3, (H, 23,24)/b11-10+ , 15-8-/t14-, 16+, 17+, 18+, 19-/m0/s1 ☒N
  • Nyckel: KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N ☒N
 ☒NkontrolleraY (vad är detta?) (verifiera)  

Prostacyklin (också kallat prostaglandin I2 eller PGI 2 ) är en prostaglandin medlem av eikosanoid familjen av lipid -molekyler . Det hämmar trombocytaktivering och är också en effektiv vasodilatator.

När det används som ett läkemedel är det också känt som epoprostenol . Termerna används ibland omväxlande.

Fungera

Prostacyklin (PGI 2 ) förhindrar främst bildandet av trombocytpluggen som är involverad i primär hemostas (en del av blodproppsbildning ). Det gör detta genom att hämma trombocytaktivering. Det är också en effektiv vasodilatator . Prostacyklins interaktioner kontrasterar med tromboxan (TXA 2 ), en annan eikosanoid. Dessa föreslår starkt en mekanism för kardiovaskulär homeostas mellan dessa två hormoner i förhållande till vaskulär skada.

Medicinsk användning

Det används för att behandla pulmonell arteriell hypertoni .

Degradering

Prostacyklin, som har en halveringstid på 42 sekunder, bryts ned i 6-keto-PGF 1 , vilket är en mycket svagare vasodilatator.

Mekanism

Prostacyklin effekt Mekanism Cellulärt svar
Klassiska
funktioner 		Fartygets ton ↑ cAMP, ↓ ET-1
↓ Ca 2+ , ↑ K + 		↓ SMC -spridning
↑ Vasodilatation
Antiproliferativ ↑ cAMP
↑ PPARgamma 		↓ Fibroblasttillväxt
↑ Apoptos
Antitrombotisk ↓ Thromboxane-A2
↓ PDGF 		↓ Trombocytaggregation
↓ Trombocytens vidhäftning till kärlväggen
Nya
funktioner 		Antiinflammatorisk ↓ IL-1, IL-6
↑ IL-10 		↓ Proinflammatoriska cytokiner
↑ Antiinflammatoriska cytokiner
Antimitogen ↓ VEGF
↓ TGF-β 		↓ Angiogenes
↑ ECM -ombyggnad

Som nämnts ovan frigörs prostacyklin (PGI 2 ) av friska endotelceller och utför sin funktion genom en parakrin signalkaskad som involverar G-proteinkopplade receptorer på närliggande trombocyter och endotelceller. Trombocyt Gs proteinkopplad receptor ( prostacyklinreceptor ) aktiveras när den binder till PGI 2 . Denna aktivering signalerar i sin tur adenylylcyklas för att producera cAMP . cAMP fortsätter att hämma all otillbörlig trombocytaktivering (för att främja cirkulationen) och motverkar också varje ökning av cytosoliska kalciumnivåer som skulle kunna orsakas av tromboxan A2 (TXA 2 ) -bindning (vilket leder till trombocytaktivering och efterföljande koagulering ). PGI 2 binder också till endotelprostacyklinreceptorer och höjer på samma sätt cAMP -nivåer i cytosolen. Denna cAMP fortsätter sedan med att aktivera proteinkinas A (PKA). PKA fortsätter sedan kaskaden genom att främja fosforyleringen av myosin -lättkedjekinaset , vilket hämmar det och leder till avslappning av glatta muskler och vasodilatation . Det kan noteras att PGI 2 och TXA 2 fungerar som fysiologiska antagonister.

Medlemmar

PROSTACYCLINS
Flolan
(epoprostenolnatrium)
för injektion 		Kontinuerligt infunderad 2 ng/kg/min för att starta, ökad med 2 ng/kg/min var 15: e minut eller längre tills lämplig effekt/toleransbalans uppnås Klass III
Klass IV
Veletri
(epoprostenol)
för injektion 		Kontinuerligt infunderad 2 ng/kg/min för att starta, ökad med 2 ng/kg/min var 15: e minut eller längre tills lämplig effekt/toleransbalans uppnås Klass III
Klass IV
Remodulin SC§
( treprostinilnatrium )
Injektion 		Kontinuerligt infunderad 1,25 ng/kg/min för att starta, ökat med upp till 1,25 ng/kg/min per vecka i 4 veckor, sedan upp till 2,5 ng/kg/min per vecka tills

lämplig balans mellan effekt och tolerans uppnås

Klass II
Klass III
Klass IV
Ventavis
( iloprost )
inhalationslösning 		Inandas 6-9 gånger dagligen 2,5 μg 6–9 gånger dagligen för att starta, ökat till 5,0 μg 6–9 gånger dagligen om det tolereras väl Klass III
Klass IV

Farmakologi

Ball-and-stick-modell av prostacyklin

Syntetiska prostacyklinanaloger ( iloprost , cisaprost) används intravenöst, subkutant eller genom inandning:

Produktionen av prostacyklin hämmas av verkan av NSAID på cyklooxygenasenzymerna COX1 och COX2. Dessa omvandlar arakidonsyra till prostaglandin H2 (PGH 2 ), den omedelbara föregångaren till prostacyklin. Eftersom tromboxan (en eikosanoidstimulator för trombocytaggregation) också är nedströms COX -enzymer, kan man tro att effekten av NSAID skulle fungera för att balansera. Men prostacyklinkoncentrationerna återhämtar sig mycket snabbare än tromboxanhalterna, så administrering av aspirin har initialt liten eller ingen effekt men förhindrar så småningom trombocytaggregation (effekten av prostaglandiner dominerar när de regenereras). Detta förklaras genom att förstå cellerna som producerar varje molekyl, TXA 2 och PGI 2 . Eftersom PGI 2 är i första hand produceras i en kärnförsedd endotelcell, kan COX inhibition genom NSAID övervinnas med tiden av ökad COX genaktivering och efterföljande produktion av fler COX enzymer för att katalysera bildningen av PGI 2 . Däremot frigörs TXA 2 främst av anucleatade blodplättar, som inte kan svara på NSAID COX -hämning med ytterligare transkription av COX -genen eftersom de saknar DNA -material som är nödvändigt för att utföra en sådan uppgift. Detta gör att NSAID kan resultera i PGI 2 -dominans som främjar cirkulation och fördröjer trombos .

Hos patienter med pulmonell hypertension , reducerar inhalerad epoprostenol lungtryck, och förbättrar högerkammarslagvolymen hos patienter som genomgår hjärtkirurgi. En dos på 60 μg är hemodynamiskt säker och dess effekt är helt omvänd efter 25 minuter. Inga tecken på trombocytdysfunktion eller ökad kirurgisk blödning efter administrering av inhalerad epoprostenol har hittats. Läkemedlet har varit känt för att orsaka rodnad, huvudvärk och hypotoni.

Syntes

Biosyntes

Eikosanoid syntes. (Prostacyklin nära botten av mitten.)

Prostacyklin produceras i endoteliala celler , vilka bekläder väggarna i artärer och vener, från prostaglandin H 2 (PGH 2 ) genom inverkan av den enzym prostacyklin-syntas . Även om prostacyklin anses vara en oberoende medlare kallas det PGI 2 (prostaglandin I 2 ) i eikosanoidnomenklatur och är medlem i prostanoiderna (tillsammans med prostaglandinerna och tromboxan ). PGI2, som huvudsakligen härrör från COX-2 hos människor, är den största arachidonatmetaboliten som frigörs från det vaskulära endotelet. Detta är en kontroversiell punkt, vissa tilldelar COX 1 som det viktigaste prostacyklinproducerande cyklooxygenaset i blodkärlens endotelceller.

Series-3 prostaglandin PGH 3 följer också prostacyklinsyntasvägen, vilket ger en annan prostacyklin, PGI 3 . Den okvalificerade termen 'prostacyklin' hänvisar vanligtvis till PGI 2 . PGI 2 härrör från ω-6- arakidonsyran . PGI 3 härrör från ω-3 EPA .

Konstgjord syntes

Prostacyklin kan syntetiseras från metyl -ester av prostaglandin F 2α . Efter dess syntes rekonstitueras läkemedlet i saltlösning och glycerin.

Historia

Under 1960 -talet började en brittisk forskargrupp, ledd av professor John Vane , utforska prostaglandins roll i anafylaksi och andningssjukdomar. I ett team från Royal College of Surgeons upptäckte Vane att aspirin och andra orala antiinflammatoriska läkemedel fungerar genom att hämma syntesen av prostaglandiner. Denna kritiska upptäckt öppnade dörren till en bredare förståelse av prostaglandins roll i kroppen.

Ett team på The Wellcome Foundation under ledning av Salvador Moncada hade identifierat en lipidförmedlare som de kallade "PG-X", vilket hämmar trombocytaggregation. PG-X, senare känt som prostacyklin, är 30 gånger starkare än något annat då känt anti-aggregeringsmedel.

1976 publicerade Vane och andra forskare Salvador Moncada , Ryszard Gryglewski och Stuart Bunting den första artikeln om prostacyklin i Nature . Samarbetet producerade en syntetiserad molekyl, som fick namnet epoprostenol. Men, som med nativ prostacyklin, är epoprostenolmolekylen instabil i lösning och benägen för snabb nedbrytning. Detta utgjorde en utmaning för både in vitro -experiment och kliniska tillämpningar.

För att övervinna denna utmaning fortsatte forskargruppen som upptäckte prostacyklin forskningen. Forskargruppen syntetiserade nästan 1000 analoger.

Se även

Referenser

externa länkar