Eikosanoid - Eicosanoid

Vägar i biosyntes av eikosanoider från arakidonsyra: det finns parallella vägar från EPA & DGLA .

Eikosanoider är signalmolekyler som framställs genom enzymatisk eller icke-enzymatisk oxidation av arakidonsyra eller andra fleromättade fettsyror (PUFA) som, liknande arakidonsyra, är 20 kolenheter långa. Eikosanoider är en underkategori av oxylipiner , dvs oxiderade fettsyror med olika kolenheter i längd, och skiljer sig från andra oxylipiner genom sin överväldigande betydelse som cellsignalmolekyler . Eikosanoider fungerar i olika fysiologiska system och patologiska processer såsom: montering eller hämning av inflammation , allergi , feber och andra immunsvar ; reglera abort av graviditet och normal förlossning ; bidra till uppfattningen av smärta ; reglering av celltillväxt ; kontrollera blodtrycket ; och modulering av det regionala flödet av blod till vävnader. Vid utövandet av dessa roller fungerar eikosanoider oftast som autokrina signaleringsmedel för att påverka deras ursprungsceller eller som parakrin -signaleringsmedel för att påverka celler i närheten av deras ursprungsceller. Eikosanoider kan också fungera som endokrina medel för att kontrollera funktionen hos avlägsna celler.

Det finns flera underfamiljer av eikosanoider, däribland framförallt de prostaglandiner , tromboxaner , leukotriener , lipoxiner , resol och eoxiner . För varje underfamilj finns det potential att ha minst 4 separata serier av metaboliter, två serier härledda från ω-6 PUFAs (arakidonsyra och dihomo-gamma-linolensyra), en serie härledd från ω-3 PUFA (eikosapentaensyra) , och en serie härledd från ω-9 PUFA (mjödsyra). Denna underfamiljskillnad är viktig. Däggdjur, inklusive människor, kan inte omvandla ω-6 till ω-3 PUFA. Som en följd av detta länkar vävnadsnivåerna av ω-6 och ω-3 PUFA: erna och deras motsvarande eikosanoidmetaboliter direkt till mängden konsumerade ω-6 kontra ω-3. Eftersom vissa av ites-6 och ω-3 PUFA-serierna av metaboliter har nästan diametralt motsatta fysiologiska och patologiska aktiviteter, har det ofta föreslagits att de skadliga konsekvenserna av intag av ω-6 PUFA-rika dieter återspeglar överdriven produktion och aktiviteter av ω-6 PUFA-härledda eikosanoider, medan de fördelaktiga effekterna i samband med konsumtion av ω-3 PUFA-rika dieter återspeglar den överdrivna produktionen och aktiviteterna av ω-3 PUFA-härledda eikosanoider. I denna uppfattning ligger de motsatta effekterna av ω-6 PUFA-härledda och ω-3 PUFA-härledda eikosanoider på viktiga målceller till grund för de skadliga och fördelaktiga effekterna av ω-6 och ω-3 PUFA-rika dieter på inflammation och allergireaktioner , ateroskleros , hypertoni , cancertillväxt och en mängd andra processer.

Nomenklatur

Fettsyrakällor

"Eikosanoid" ( eicosa- , grekisk för "tjugo"; se icosahedron ) är den samlade termen för rakkedjiga fleromättade fettsyror (PUFA) med en längd av 20 kol som har metaboliserats eller på annat sätt omvandlats till syrehaltiga produkter. PUFA -föregångarna till eikosanoiderna inkluderar:

  • Arachidonsyra ( AA ), dvs 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z- eikosatetraensyra är ω-6 fettsyra, med fyra dubbelbindningar i cis-konfigurationen (se Cis-trans-isomerism ), var och en belägen mellan kolatomer 5- 6, 8-9, 11-12 och 14-15.
  • Adreninsyra ( AdA ), 7,10,13,16-docosatetraensyra, är en ω-6-fettsyra med fyra cis-dubbelgränser, var och en placerad mellan kol 7-8, 10-11, 13-14 och 17-18 .
  • Eikosapentaensyra ( EPA ), dvs 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z- eikosapentaensyra är en ω-3-fettsyra med fem cis-dubbelbindningar, var och en belägen mellan kol 5-6, 8-9, 11 -12, 14-15 och 17-18.
  • Dihomo-gamma-linolensyra ( DGLA ), 8 Z , 11 Z , 14 Z- eicosatrienoic acid är en ω-6-fettsyra med tre cis-dubbelbindningar, var och en belägen mellan kol 8-9, 11-12 och 14-15 .
  • Mjödsyra , dvs 5 Z , 8 Z , 11 Z- eikosatriensyra, är en ω-9-fettsyra som innehåller tre cis-dubbelbindningar, var och en belägen mellan kol 5-6, 8-9 och 11-12.

Förkortning

En viss eikosanoid betecknas med en förkortning på fyra tecken, bestående av:

  • dess förkortning på två bokstäver ( LT , EX eller PG , enligt beskrivningen ovan),
  • en ABC-sekvensbokstav,
  • Ett abonnemang eller vanligt skriptnummer som följer det angivna eikosanoidens triviala namn indikerar antalet dubbelbindningar . Exempel är:
    • De EPA-härledda prostanoiderna har tre dubbelbindningar (t.ex. PGG 3 eller PGG3) medan leukotriener härledda från EPA har fem dubbelbindningar (t.ex. LTB 5 eller LTB5).
    • De AA-härledda prostanoiderna har två dubbelbindningar (t.ex. PGG 2 eller PGG2) medan deras AA-härledda leukotriener har fyra dubbelbindningar (t.ex. LTB 4 eller LTB4).
  • Hydroperoxi-, hydroxyl- och oxo-eikosanoider har en hydroperoxi (-OOH), hydroxi (-OH) eller syreatom (= O) substituenter länkar till ett PUFA-kol genom en enkel (-) eller dubbel (=) bindning. Deras triviala namn indikerar substituenten som: Hp eller HP för en hydroperoxirest (t.ex. 5-hydroperooxi-eikosatraensyra eller 5- Hp ETE eller 5- HP ETE); H för en hydroxirest (t.ex. 5-hydroxi-eikosatetraensyra eller 5- H ETE); och oxo- för en oxorest (t.ex. 5-oxo-eikosatetraensyra eller 5- oxo- ETE eller 5- oxo ETE). Antalet av deras dubbelbindningar indikeras av deras fullständiga och trivialnamn: AA-härledda hydroxylerade metaboliter har fyra (dvs. 'tetra' eller 'T') dubbelbindningar (t ex 5-hydroxi-eikosa tetra ensyra eller 5-HE T E ; EPA-härledda hydroximetaboliter har fem ('penta' eller 'P') dubbelbindningar (t.ex. 5-hydroxy-eicosa penta enoic acid eller 5-HE P E); och DGLA-härledda hydroximetaboliter har tre ('tri' eller 'Tr') dubbelbindningar (t ex 5-hydroxi-eikosa tri ensyra eller 5-HE Tr E).

Den stereo av eikosanoidprodukter bildas kan skilja sig mellan banorna. För prostaglandiner indikeras detta ofta med grekiska bokstäver (t.ex. PGF kontra PGF ). För hydroperoxifettsyror och hydroxigrupper eikosanoider ett S eller R betecknar kiralitet av deras substituenter (t ex 5 S -hydroxi-eicosateteraenoic syra [även benämnd 5 ( S ) -, 5S-hydroxi- och 5 (S) -hydroxi-eikosatetraensyra] är med tanke på de triviala namnen på 5 S -HETE, 5 ( S ) -HETE, 5S-HETE eller 5 (S) -HETE). Eftersom eikosanoidbildande enzymer vanligtvis tillverkar S- isomerprodukter antingen med markerad preferens eller i huvudsak uteslutande har användningen av S / R- beteckningar ofta tappats (t.ex. 5 S- HETE är 5-HETE). Icke desto mindre bildar vissa eikosanoidbildande vägar R-isomerer och deras S kontra R- isomera produkter kan uppvisa dramatiskt olika biologiska aktiviteter. Att inte ange S / R -isomerer kan vara vilseledande. Här har alla hydroperoxi- och hydroxisubstituenter S -konfiguration om inte annat anges.

Klassiska eikosanoider

Nuvarande användning begränsar termen eikosanoid till:

Hydroxyeikosatetraensyror, leukotriener, eoxiner och prostanoider kallas ibland "klassiska eikosanoider"

Icke -klassiska eikosanoider

Till skillnad från de klassiska eikosanoiderna har flera andra klasser av PUFA-metaboliter kallats "nya", "eikosanoidliknande" eller " icke-klassiska eikosanoider ". Dessa inkluderade följande klasser:

Metabolism av eikosapentaensyra till HEPE, leukotriener, prostanoider och epoxyeikosatetraensyror samt metabolism av dihomo-gamma-linolensyra till prostanoider och mjödsyra till 5 (S) -hydroxi-6E, 8Z, 11Z-eikosatriensyra (5- HETrE), 5-oxo-6,8,11-eikosatriensyra (5-oxo-ETrE), LTA3 och LTC3 involverar samma enzymatiska vägar som gör deras arakidonsyra-härledda analoger.

Biosyntes

Eikosanoider lagras vanligtvis inte i celler utan snarare syntetiseras efter behov. De härrör från fettsyrorna som utgör cellmembranet och kärnmembranet . Dessa fettsyror måste frigöras från sina membranställen och sedan metaboliseras inledningsvis till produkter som oftast metaboliseras ytterligare genom olika vägar för att göra det stora utbudet av produkter som vi känner igen som bioaktiva eikosanoider.

Fettsyramobilisering

Eikosanoid biosyntes börjar när en cell aktiveras av mekaniskt trauma, ischemi , andra fysiska störningar, attacker av patogener eller stimuli från närliggande celler, vävnader eller patogener som kemotaktiska faktorer , cytokiner , tillväxtfaktorer och till och med vissa eikosanoider. De aktiverade cellerna mobilisera sedan enzymer, benämnda fosfolipas 2 's (PLA 2 s), med förmåga att frigöra ω-6 och ω-3-fettsyror från membran lagring. Dessa fettsyror är bundna i esterbindning till SN2 positionen av membran fosfolipider ; PLA 2 s fungerar som esteraser för att frigöra fettsyran. Det finns flera klasser av PLA 2 med typ IV cytosoliska PLA 2 s (cPLA 2 s) som verkar vara ansvariga för att frigöra fettsyrorna under många betingelser för cellaktivering. CPLA 2: erna verkar specifikt på fosfolipider som innehåller AA, EPA eller GPLA vid sin SN2 -position. cPLA 2 kan också frigöra lysofosfolipiden som blir trombocytaktiverande faktor .

Peroxidation och reaktiva syrearter

Därefter syresätts den fria fettsyran längs någon av flera vägar; se tabellen Pathways . De eikosanoida vägarna ( via lipoxygenas eller COX ) tillför molekylärt syre (O 2 ). Även om fettsyran är symmetrisk är de resulterande eikosanoiderna kirala ; oxidationerna fortsätter med hög stereoselektivitet (enzymatiska oxidationer anses praktiskt taget stereospecifika ).

Fyra familjer av enzymer initierar eller bidrar till initieringen av katalysen av fettsyror till eikosanoider:

  • Cyklooxygenaser (COX): COX-1 och COX-2 initierar metabolismen av arakidonsyra till prostanoider som innehåller två dubbelbindningar, det vill säga prostaglandinerna (t.ex. PGE2), prostacyklin (dvs PGI2) och tromboxaner (t.ex. TXA2). De två COX -enzymerna initierar på samma sätt metabolismen av: a) eikosapentaensyra , som har 5 dubbelbindningar jämfört med de 4 dubbelbindningarna av arakidonsyra, till prostanoid-, prostacyklin- och tromboxanprodukter som har tre dubbelbindningar, t.ex. PGE3, PGI3, och TXA3 och b) Dihomo-γ-linolensyra , som har tre dubbelbindningar, till prostanoid-, prostacyklin- och tromboxanprodukter som bara har en dubbelbindning, t.ex. PGE1, PGI1 och TXA1.
  • Lipoxygenaser (LOX): 5-Lipoxygenas (5-LOX eller ALOX5) initierar metabolismen av arakidonsyra till 5-hydroperoxyeikosatetraensyra (5-HpETE) som sedan snabbt kan reduceras till 5-hydroxyeikosatetraensyra (5-HETE) eller ytterligare metaboliseras till leukotriener (t.ex. LTB4 och LTC4 ); 5-HETE kan oxideras till 5-oxo-eikosatetraensyra (5-oxo-ETE). I liknande mode initierar 15-lipoxygenas (15-lipoxygenas 1, 15-LOX, 15-LOX1 eller ALOX15) metabolismen av arakidonsyra till 15-HpETE, 15-HETE, eoxiner , 8,15-dihydroxyeicosatetraensyra (dvs. 8 , 15-DiHETE) och 15-oxo-ETE och 12-lipoxygenas (12-LOX eller ALOX12) initierar metabolismen av arakidonsyra till 12-HpETE, 12-HETE, hepoxiliner och 12-oxo-ETE. Dessa enzymer initierar också metabolismen av; a ) eikosapentaensyra till analoger av arakidonsyrametaboliterna som innehåller 5 snarare än fyra dubbelbindningar, t.ex. 5-hydroxi-eikosapentaensyra (5-HEPE), LTB5, LTC5, 5-oxo-EPE, 15-HEPE och 12- HEPE; b) de tre dubbelbindningar som innehåller dihomo-γ-linolensyra till produkter som innehåller 3 dubbelbindningar, t.ex. till leukotriener); och de tre dubbelbindningsinnehållande mjödsyrorna (med ALOX5) till 5-hydroperoxi-eikosatriensyra (5-HpETrE), 5-HETrE och 5-oxo-HETrE. I de mest studerade av dessa vägar metaboliserar ALOX5 eikosapentaensyra till 5-hydroperoxyeikosapentaensyra (5-HpEPE), 5-HEPE och LTB5 och 5-oxo-EPE, som alla är mindre aktiva än arakidonsyraanaloger. Eftersom eikosapentaensyra konkurrerar med arakidonsyra om ALOX5, leder produktionen av eikosapentaenoatmetaboliterna till en minskning av eikosatetraenoatmetaboliterna och därför minskning av de senare metaboliternas signalering. De initiala mono -hydroperoxi- och mono -hydroxiprodukterna som tillverkas av de ovannämnda lipoxygenaserna har sina hydroperosi- och hydroxylrester placerade i den S -kirala konfigurationen och kallas mer korrekt 5 S -HpETE, 5 S -HETE, 12 S -HpETE, 12 S - HETE, 15 S -HpETE och, 15 S -HETE. ALOX12B (dvs arachidonat 12 -lipoxygenas, 12R -typ) bildar R -kiralitetsprodukter, dvs 12 R -HpETE och 12 R -HETE. På samma sätt metaboliserar ALOXE3 (dvs lipoxygenas 3 av epidermis -typ eller eLOX3) arakidonsyra till 12 R -HpETE och 12 R -HETE; dessa är dock mindre produkter som detta enzym endast bildar under en begränsad uppsättning betingelser. ALOXE3 metaboliserar företrädesvis arakidonsyra till hepoxiliner.
  • Epoxygenases : dessa är cytokrom P450 -enzymer som genererar nonclassic eikosanoidprodukter epoxider härledda från: a) . Arakidonsyra nämligen, 5,6-epoxi-eikosatriensyra (5,6-EET), 8,9-EET, 11,12-EET, och 14,15-EET (se Epoxyeicosatrienoic acid ); b) eikosapentaensyra, dvs. 5,6, -epoxi-eikosatetraensyra (5,6-EEQ), 8,9-EEQ, 11,12-EEQ, 14,15-EEQ och 17,18-EEQ (se Epoxyeikosatetraensyra ); c) di-homo-y-linolensyra, nämligen 8,9-epoxi-eikosadienoesyra (8,9-EpEDE), 11,12-EpEDE och 14,15-EpEDE; och d) adreninsyra, dvs. 7,8-epox-eikosatriensyra (7,8-EpETrR), 10,11-EpTrE, 13,14-EpTrE och 16,17-EpETrE. Alla dessa epoxider omvandlas, ibland snabbt, till sina dihydroximetaboliter, av olika celler och vävnader. Till exempel omvandlas 5,6-EET till 5,6-dihydroxi-eikosatriensyra (5,6-DiHETrE), 8,9-EEQ till 8,9-dihydroxi-eikosatetraensyra (8,9-DiHETE, 11, 12-EpEDE till 11,12-dihydroxy-eicosadienoic acid (11,12DiHEDE) och 16,17-EpETrE till 16,17-dihydroxy-eicosatrienoic acid (16,17-DiETrE
  • Cytokrom P450 mikrosom ω-hydroxylaser: CYP4A11 , CYP4A22 , CYP4F2 och CYP4F3 metaboliserar arakidonsyra främst till 20-hydroxiikosatetraensyra (20-HETE) men också till 16-HETE, 17-HETE, 18-HETE, och 18-HETE; de metaboliserar också eikosapentaensyra främst till 20-hydroxi-eikosapentaensyra (20-HEPE) men också till 19-HEPE.

Två olika enzymer kan verka i serie på en PUFA för att bilda mer komplexa metaboliter. Till exempel agerar ALOX5 med ALOX12 eller aspirinbehandlad COX-2 för att metabolisera arakidonsyra till lipoxiner och med cytokrom P450 monooxygenas (er), bakteriell cytokrom P450 (i infekterade vävnader) eller aspirinbehandlade COX2 för att metabolisera eikosapentaensyra till E serien resol (RvEs) (se Specialized pro-lösa medlare ). När detta inträffar med enzymer som finns i olika celltyper och innebär överföring av ett enzyms produkt till en cell som använder det andra enzymet för att göra slutprodukten kallas det för transcellulär metabolism eller transcellulär biosyntes.

Oxideringen av lipider är farlig för celler, särskilt när de är nära kärnan. Det finns genomarbetade mekanismer för att förhindra oönskad oxidation. COX, lipoxygenaserna och fosfolipaserna kontrolleras tätt - det finns minst åtta proteiner aktiverade för att koordinera generationen av leukotriener. Flera av dessa finns i flera isoformer .

Oxidation av antingen COX eller lipoxygenas släpper ut reaktiva syrearter (ROS) och de ursprungliga produkterna vid eikosanoidgenerering är själva starkt reaktiva peroxider . LTA 4 kan bilda addukter med vävnad -DNA . Andra reaktioner av lipoxygenaser genererar cellulär skada; murina modeller implicerar 15-lipoxygenas i patogenesen av ateroskleros . Oxidationen i eikosanoidgenerering är uppdelad i delar; detta begränsar peroxidernas skador. De enzymer som är biosyntetiska för eikosanoider (t.ex. glutation-S-transferaser , epoxidhydrolaser och bärarproteiner ) tillhör familjer vars funktioner till stor del är inblandade i cellulär avgiftning. Detta tyder på att eikosanoid signalering kan ha utvecklats från avgiftningen av ROS.

Cellen måste inse någon nytta av att generera lipidhydroperoxider i närheten av dess kärna. PG och LT kan signalera eller reglera DNA-transkription där; LTB 4 är ligand för PPARa . (Se diagram på PPAR ).

Strukturer av utvalda eikosanoider
Prostaglandin E1.svg Thromboxane A2.png Leukotriene B4.svg
Prostaglandin E 1 . Ringen med fem medlemmar är karakteristisk för klassen. Tromboxan A 2 . Oxygens
har flyttat in i ringen.
Leukotrien B 4 . Notera de 3 konjugerade dubbelbindningarna.
Prostaglandin I2.png Leukotriene E4.svg
Prostacyklin I 2 . Den andra ringen skiljer den från prostaglandinerna. Leukotrien E 4 , ett exempel på en cysteinylleukotrien.

Prostanoida vägar

Både COX1 och COX2 (även benämnt prostaglandin-endoperoxidsyntas-1 ( PTGS1 ) respektive PTGS2 ) metaboliserar arakidonsyra genom att tillsätta molekylärt O 2 mellan kol 9 och 11 för att bilda en endoperoxidbrygga mellan dessa två kol, tillsätta molekylärt O 2 till kol 15 för att ge en 15-hydroperoxiprodukt, vilket skapar en kol-kolbindning mellan kol 8 och 12 för att skapa en cyklopentanring i mitten av fettsyran, och i processen gör PGG2, en produkt som har två färre dubbelbindningar än arakidon syra. 15-hydroperoxiresten av PGG2 reduceras sedan till en 15- hydroxylrest därigenom bildas PGH2. PGH2 är överordnad prostanoid till alla andra prostanoider. Det metaboliseras av (se diagram i Prostanoids : a) den prostaglandin E-syntas -vägen, i vilken vilken som helst av tre isozymer , PTGES , PTGES2 eller PTGES3 , konvertera PGH2 till PGE2 (efterföljande produkter i denna väg inkluderar PGA2 och pGB2 (se Prostanoidreceptor # Biosyntes ); b) PGF -syntas som omvandlar PGH2 till PGF2a; c) Prostaglandin D2-syntas som omvandlar PGH2 till PGD2 (efterföljande produkter i denna väg inkluderar 15-dPGJ2 (se Cyklopentenon prostaglandin ); d) tromboxansyntas som omvandlar PGH2 till TXA2 (efterföljande produkter i denna väg inkluderar TXB2); och e) Prostacyklinsyntas som omvandlar PGH2 till PGI2 (efterföljande produkter i denna väg inkluderar 6-keto-PGFα. Dessa vägar har visats eller i vissa fall antagits metabolisera eikosapentaensyra till eikosanoidanaloger av de produkter som finns i stället för tre snarare än två dubbelbindningar och innehåller därför siffran 3 i stället för 2 knutna till deras namn (t.ex. PGE3 istället för PGE2).

PGE2-, PGE1- och PGD2 -produkterna som bildas i de citerade vägarna kan genomgå en spontan dehydratiseringsreaktion för att bilda PGA2, PGA1 respektive PGJ2; PGJ2 kan sedan genomgå en spontan isomerisering följt av en dehydratiseringsreaktion för att bildas i serie A12-PGJ2 och 15-deoxi-A12,14-PGJ2.

PGH2 har en 5-kolring som överbryggas av molekylärt syre. Dess härledda PGS har förlorat denna syrebro och innehåller en enda, omättad 5-kolring med undantag för tromboxan A2 som har en 6-ledig ring bestående av ett syre och 5 kolatomer. 5-kolringen av prostacyklin är sammanfogad med en andra ring bestående av 4 kol och en syreatom. Och ringen med fem medlemmar av cyklopentenonprostaglandinerna har en omättad bindning i ett konjugerat system med en karbonylgrupp som får dessa PG att bilda bindningar med ett varierat utbud av bioaktiva proteiner (för mer se diagrammen på Prostanoid ).

Hydroxyeicosatetraenoate (HETE) och leukotrien (LT) vägar

Se Leukotrien#Syntes , Hydroxyeicosatetraensyra och Eoxin#Human biosyntes .

Enzymet 5-lipoxygenas (5-LO eller ALOX5) omvandlar arakidonsyra till 5-hydroperoxieikosatetraensyra (5-HPETE), som kan frigöras och snabbt reduceras till 5-hydroxieikosatetraensyra (5-HETE) genom ubiquitous cellulär glutation -beroende peroxidaser . Alternativt använder ALOX5 dess LTA syntasaktivitet att agera konvertera 5-HPETE till leukotrien A 4 (LTA 4 ). LTA4 metaboliseras sedan antingen till LTB 4 av Leukotrien A4-hydrolas eller Leukotrien C4 (LTC4) av antingen LTC4-syntas eller mikrosomalt glutation S-transferas 2 ( MGST2 ). Endera av de två senare enzymerna verkar för att binda svavlet i cysteinens tio- (dvs SH) -grupp i tripeptiden glutamat - cystein - glycin till kol 6 i LTA4 och därigenom bilda LTC4. Efter frisläppande från sin föräldercell avlägsnas glutamat- och glycinresterna av LTC4 stegvis med gamma-glutamyltransferas och ett dipeptidas för att bilda LTD4 och LTE4 i följd . Beslutet att bilda LTB4 kontra LTC4 beror på det relativa innehållet av LTA4-hydrolas kontra LTC4-syntas (eller glutation S-transferas i celler; Eosinofiler , mastceller och alveolära makrofager har relativt höga nivåer av LTC4-syntas och bildar följaktligen LTC4 snarare än eller till i mycket större utsträckning än LTB4. 5-LOX kan också fungera i serie med cytokrom P450-syreaser och aspirinbehandlade COX2 för att bilda Resolvins RvE1, RvE2 och 18S-RvE1 (se Specialized pro-resolving mediators#EPA-härledda resolviner ).

Enzymet arakidonat 12-lipoxygenas (12-LO eller ALOX12) metaboliserar arakidonsyra till S- stereoisomeren av 12-hydroperoxyeikosatetraensyra (12-HPETE) som snabbt reduceras av cellulära peroxidaser till S- stereoisomeren av 12-hydroxiikosatetraensyra (12-HETE) ) eller metaboliseras vidare till hepoxiliner (Hx) såsom HxA3 och HxB.

Enzymerna 15-lipoxygenas -1 (15-LO-1 eller ALOX15 ) och 15-lipoxygenase-2 (15-LO-2, ALOX15B ) metaboliserar arakidonsyra till S- stereoisomeren av 15-Hydroperoxyeicosatetraensyra (15 (S) -HPETE) ) som snabbt reduceras med cellulära peroxidaser till S- stereoisomeren av 15-hydroxikosatetraensyra (15 (S) -HETE). 15-lipoxygenaserna (särskilt ALOX15) kan också fungera i serie med 5-lipoxygenas, 12-lipoxygenas eller aspirinbehandlat COX2 för att bilda lipoxinerna och epi-lipoxinerna eller med P450-oxygenaser eller aspirinbehandlade COX2 för att bilda Resolvin E3 (se Specialiserade pro-resolving-medlare#EPA-härledda resolviner .

En delmängd av cytokrom P450 (CYP450) mikrosombundna ω-hydroxylaser (se 20-Hydroxyeicosatetraensyra ) metaboliserar arakidonsyra till 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid (20-HETE) och 19-hydroxyeicosatetraenoic acid genom en omega-oxidationsreaktion .

Epoxyeikosanoid väg

Den humana cytokrom P450 (CYP) epoxygenases, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 och CYP2S1 metaboliserar arakidonsyra till de icke-klassiska Epoxyeicosatrienoic syror (EETS) genom att omvandla en av de fettsyra s dubbelbindningar till dess epoxid för att bilda en eller flera av följande EET, 14,15-ETE, 11,12-EET, 8,9-ETE och 4,5-ETE. 14,15-EET och 11,12-EET är de viktigaste EET-värdena som produceras av däggdjur, inklusive mänskliga vävnader. Samma CYP men även CYP4A1, CYP4F8 och CYP4F12 metaboliserar eikosapentaensyra till fem epoxidepoxyeikosatetraensyror (EEQ), dvs. 17,18-EEQ, 14,15-EEQ, 11,12-EEQ. 8,9-EEQ och 5,6-EEQ (se epoxyeicosatetraensyra ).

Funktion, farmakologi och klinisk betydelse

Följande tabell listar ett urval av de viktigaste eikosanoiderna som besitter kliniskt relevant biologisk aktivitet, de cellulära receptorerna (se cellytoreceptorn ) som de stimulerar eller, där det noteras, motverkar för att uppnå denna aktivitet, några av de viktigaste funktionerna som de reglerar (antingen främja eller hämma) hos människor och musmodeller, och några av deras relevans för mänskliga sjukdomar.

Eikosanoid Riktade receptorer Reglerade funktioner Klinisk relevans
PGE2 PTGER1 , PTGER2 , PTGER3 , PTGER4 inflammation; feber; smärta uppfattning; allodyni ; nedkomst NSAID hämmar dess produktion för att minska inflammation, feber och smärta; används för att främja arbetskraft vid förlossning; en abort
PGD2 Prostaglandin DP1 -receptor 1, Prostaglandin DP2 -receptor allergiereaktioner ; allodyni ; hårväxt NSAID kan rikta in sig på att hämma allodyni och håravfall hos manliga mönster
TXA2 Tromboxanreceptor α och β blodplättaggregatbildning; blodkoagulering; allergiska reaktioner NSAID hämmar dess produktion för att minska förekomsten av stroke och hjärtinfarkt
PGI2 Prostacyklinreceptor trombocytaggregation, sammandragning av vaskulära glatta muskler PGI2 -analoger används för att behandla kärlsjukdomar som pulmonell hypertoni , Raynauds syndrom och Buergers sjukdom
15-d-Δ12,14-PGJ2 PPARγ , Prostaglandin DP2 -receptor hämmar inflammation och celltillväxt Hämmar olika inflammatoriska svar i djurmodeller; strukturell modell för utveckling av antiinflammatoriska medel
20-HETE ? vasokonstriktion, hämmar trombocyter inaktiverande mutationer i det 20-HETE-bildande enzymet, CYP2U1 , associerat med ärftlig spastisk paraplegi
5-Oxo-ETE OXER1 kemotaktisk faktor för och aktiverare av eosinofiler studier som behövs för att avgöra om hämning av dess produktion eller verkan hämmar allergiska reaktoner
LTB4 LTB4R , LTB4R2 kemotaktisk faktor för och aktiverare av leukocyter; inflammation studier hittills visade inga tydliga fördelar med LTB4 -receptorantagonister för inflammatoriska sjukdomar hos människor
LTC4 CYSLTR1 , CYSLTR2 , GPR17 vaskulär permeabilitet; vaskulär glattmuskelkontraktion; allergi antagonister av CYSLTR1 som används vid astma samt andra allergiska och allergiliknande reaktioner
LTD4 CYSLTR1 , CYSLTR2 , GPR17 vaskulär permeabilitet; vaskulär glattmuskelkontraktion; allergi antagonister av CYSLTR1 som används vid astma samt andra allergiska och allergiliknande reaktioner
LTE4 GPR99 ökar den vaskulära permeabiliteten och luftvägs mucin utsöndring tros bidra till astma såväl som andra allergiska och allergiliknande reaktioner
LxA4 FPR2 hämmar funktionerna hos proinflammatoriska celler Specialiserade pro-resolving mediatorer klass av inflammatoriska reaktionsundertryckare
LxB4 FPR2 , GPR32 , AHR hämmar funktionerna hos proinflammatoriska celler Specialiserade pro-resolving mediatorer klass av inflammatoriska reaktionsundertryckare
RvE1 CMKLR1 , hämmar BLT , TRPV1 , TRPV3 , NMDAR , TNFR hämmar funktionerna hos proinflammatoriska celler Specialiserad pro-resolving mediatorer klass av inflammatoriska reaktionsundertryckare; undertrycker också smärta
RvE2 CMKLR1 , receptorantagonist för BLT hämmar funktionerna hos proinflammatoriska celler Specialiserade pro-resolving mediatorer klass av inflammatoriska reaktionsundertryckare
14,15-EET ? vasodilatation , hämmar trombocyter och proinflammatoriska celler roll (er) i människors sjukdom ännu inte bevisat

Prostanoider

Många av prostanoiderna är kända för att förmedla lokala symptom på inflammation : vasokonstriktion eller vasodilatation , koagulation , smärta och feber . Hämning av COX-1 och/eller de inducerbara COX-2-isoformerna är kännetecknet för NSAID (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel), såsom aspirin . Prostanoider aktiverar också PPAR γ -medlemmarna i steroid-/sköldkörtelfamiljen av kärnhormonreceptorer och påverkar direkt gentranskription . Prostanoider har många andra relevanser för klinisk medicin som bevis på deras användning, användningen av deras mer stabila farmakologiska analoger, av användningen av deras receptorantagonister enligt vad som anges i följande tabell.

Medicin Typ Medicinskt tillstånd eller användning Medicin Typ Medicinskt tillstånd eller användning
Alprostadil PGE1 Erektil dysfunktion , upprätthåller ett patent ductus arteriosus hos fostret Beraprost PGI1 -analog Pulmonell hypertoni , undvika reperfusionsskada
Bimatoprost PGF2α -analog Glaukom , okulär hypertoni Carboprost PGF2α -analog Arbetsinduktion, abortförande i början av graviditeten
Dinoprostone PGE2 arbetsinduktion Iloprost PGI2 -analog lungartär hypertoni
Latanoprost PGF2α -analog Glaukom , okulär hypertoni Misoprostol PGE1 analog magsår arbetskraftsinduktion , aborterande
Travoprost PGF2α -analog Glaukom , okulär hypertoni U46619 Längre levde TX -analog Längre levde TX -analog Endast forskning

Cyklopentenon prostaglandiner

PGA1, PGA2, PGJ2, Δ12-PGJ2 och 15-deox-Δ12,14-PGJ2 uppvisar ett brett spektrum av antiinflammatoriska och inflammationslösande åtgärder i olika djurmodeller. De verkar därför fungera på ett sätt som liknar specialiserade pro-resolving-mediatorer, även om en av deras verkningsmekanismer, som bildar kovalenta bindningar med viktiga signalproteiner, skiljer sig från de hos de specialiserade pro-resolving-mediatorerna.

HETE och oxo-ETE

Såsom anges i deras individuella Wikipedias sidor, 5-hydroxieikosatetraensyra (som, liksom 5-oxo-eikosatetraensyra, verkar genom OXER1 receptorn), 5-oxo-eikosatetraensyra , 12-hydroxieikosatetraensyra , 15-hydroxieikosatetraensyra , och 20- Hydroxyeikosatetraensyra visar många aktiviteter i djur- och människoceller såväl som i djurmodeller som är relaterade till exempelvis inflammation, allergiska reaktioner, cancercelltillväxt, blodflöde till vävnader och/eller blodtryck. Men deras funktion och relevans för mänsklig fysiologi och patologi har ännu inte visats.

Leukotriener

De tre cysteinyl leukotriener, LTC4, LTD4, och LTE4, är potenta bronksammandragande, increasers av vaskulär permeabilitet i postcapillary venoler , och stimulatorer av slemutsöndring som frigörs från lungvävnad hos astmatiska patienter som utsätts för specifika allergener. De spelar en patofysiologisk roll vid olika typer av omedelbara överkänslighetsreaktioner . Läkemedel som blockerar deras aktivering av CYSLTR1- receptorn, nämligen montelukast , zafirlukast och pranlukast , används kliniskt som underhållsbehandling för allergeninducerad astma och rinit ; icke-steroida antiinflammatoriska läkemedelsinducerade astma och rinit (se aspirininducerad astma ); tränings- och kallluftsinducerad astma (se Träningsinducerad bronkokonstriktion ); och barndoms sömnapné på grund av adenotonsillar hypertrofi (se Förvärvad icke-inflammatorisk myopati#Kost och trauma inducerad myopati ). I kombination med antihistaminläkemedelsbehandling verkar de också användbara för behandling av urtikarsjukdomar , såsom nässelfeber.

Lipoxiner och epi-lipoxiner

LxA4, LxB4, 15-epi-LxA4 och 15-epi-LXB4, liksom andra medlemmar i den specialiserade pro-resolving mediatorer ) av eikosanoider, har antiinflammatorisk och inflammationslösande aktivitet. I en randomiserad kontrollerad studie , AT-LXA4 och en jämförelsevis stabil analog av LXB4, 15 R / S -metyl-LXB4, reducerade svårighetsgraden av eksemet i en studie av 60 spädbarn och, i en annan studie, inhalerad LXA4 minskade LTC4-initierad bronchoprovocation hos patienter med astma.

Eoxiner

Eoxinerna (EXC4, EXD4, EXE5) beskrivs nyligen. De stimulerar vaskulär permeabilitet i ett ex vivo humant vaskulärt endotelmodelsystem, och i en liten studie med 32 volontärer var EXC4-produktion av eosinofiler isolerade från svåra och aspirintoleranta astmatiker större än friska frivilliga och lindriga astmatiska patienter; dessa fynd har föreslagits för att indikera att eoxinerna har proinflammatoriska verkningar och därför potentiellt involverade i olika allergiska reaktioner. Produktion av eoxiner av Reed-Sternburg-celler har också lett till förslag om att de är involverade i Hodgkins sjukdom . Emellertid har den kliniska betydelsen av eoxiner ännu inte påvisats.

Resolvinmetaboliter av eikosapentaensyra

RvE1, 18S-RvE1, RvE2 och RvE3, liksom andra medlemmar i den specialiserade pro-resolved mediators) -klassen av eikosanoider, har antiinflammatorisk och inflammationslösande aktivitet. En syntetisk analog av RvE1 är i klinisk fas III-testning (se faser av klinisk forskning ) för behandling av det inflammationsbaserade torra ögonsyndromet ; tillsammans med denna studie pågår andra kliniska prövningar (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 och NCT02329743) med en RvE1 -analog för att behandla olika okulära tillstånd. RvE1 är också i kliniska utvecklingsstudier för behandling av neurodegenerativa sjukdomar och hörselnedsättning.

Andra metaboliter av eikosapentaensyra

Metaboliterna för eikosapentaensyra som är analoger till deras arakidonsyra-härledda prostanoid-, HETE- och LT-motsvarigheter inkluderar: 3-seriens prostanoider (t.ex. PGE3, PGD3, PGF3α, PGI3 och TXA3), hydroxyeikosapentaensyrorna (t.ex. 5-HEPE) , 12-HEPE, 15-HEPE och 20-HEPE) och 5-serien LT (t.ex. LTB5, LTC5, LTD5 och LTE5). Många av 3-seriens prostanoider, hydroxyeicosapentaensyrorna och LT-5-serien har visats eller antagits vara svagare stimulatorer av deras målceller och vävnader än deras arakidonsyra-härledda analoger. De föreslås minska verkningarna av deras aracidonat-härledda analoger genom att ersätta deras produktion med svagare analoger. Eikosapentaensyra-härledda motsvarigheter till Eoxinerna har inte beskrivits.

Epoxyeikosanoider

Epoxi -eikostrienonsyrorna (eller EET) - och förmodligen epoxy -eikosatetraensyrorna - har vasodilaterande verkningar på hjärta, njure och andra blodkärl samt på njurens reabsorption av natrium och vatten, och verkar för att minska blodtrycket och ischemiska och andra skador på hjärta, hjärna och andra vävnader; de kan också verka för att minska inflammation, främja tillväxt och metastaser av vissa tumörer, främja tillväxten av nya blodkärl, i centrala nervsystemet reglera frisättningen av neuropeptidhormoner och i det perifera nervsystemet hämma eller minska smärta.

Serierna ω-3 och ω-6

Minskningen av AA-härledda eikosanoider och den minskade aktiviteten hos de alternativa produkterna som genereras från ω-3-fettsyror fungerar som grunden för att förklara några av de fördelaktiga effekterna av ett större ω-3-intag.

-  Kevin Fritsche, fettsyror som modulatorer av immunsvaret

Arakidonsyra (AA; 20: 4 ω-6) sitter i spetsen för "arakidonsyrakaskaden"-mer än tjugo eikosanoidmedierade signalvägar som styr ett brett spektrum av cellulära funktioner, särskilt de som reglerar inflammation , immunitet och centrala nervsystemet .

I det inflammatoriska svaret bildar två andra grupper av kostfettsyror kaskader som parallellt och konkurrerar med arakidonsyrakaskaden. EPA (20: 5 ω-3) ger den viktigaste konkurrerande kaskaden. DGLA (20: 3 ω-6) ger en tredje, mindre framträdande kaskad. Dessa två parallella kaskader mildrar de inflammatoriska effekterna av AA och dess produkter. Lågt intag av dessa mindre inflammatoriska fettsyror, särskilt ω-3, har kopplats till flera inflammationsrelaterade sjukdomar och kanske vissa psykiska sjukdomar .

US National Institutes of Health och National Library of Medicine säger att det finns bevis på "A" -nivå för att ökad kost ω-3 förbättrar resultaten vid hypertriglyceridemi , förebyggande av kardiovaskulär sjukdom och högt blodtryck . Det är 'B' nivå bevis ( "bra vetenskapligt underlag) för ökad diet ω-3 i primär prevention av hjärt-kärlsjukdom, reumatoid artrit , och skydd mot ciklosporin toxicitet i organtransplanterade patienter. De noterar också mer preliminära bevis som visar att kost ω-3 kan lindra symtom vid flera psykiatriska störningar.

Förutom påverkan på eikosanoider modulerar fleromättade fetter i kosten immunrespons genom tre andra molekylära mekanismer. De (a) förändrar membransammansättning och funktion , inklusive sammansättningen av lipidflottor ; (b) förändring cytokin -biosyntes; och (c) direkt aktivera gentranskription. Av dessa är effekten på eikosanoider bäst undersökt.

Mekanismer för ω-3-verkan

EFA -källor: Essentiell fettsyraproduktion och metabolism för att bilda eikosanoider. Vid varje steg tävlar ω-3 och ω-6 kaskaderna om enzymerna.

I allmänhet främjar eikosanoiderna från AA främja inflammation, och de från EPA och från GLA ( via DGLA) är mindre inflammatoriska, eller inaktiva, eller till och med antiinflammatoriska och pro-resolving .

Figuren visar esis -3 och -6 synteskedjor, tillsammans med de viktigaste eikosanoiderna från AA, EPA och DGLA.

Kost ω-3 och GLA motverkar de inflammatoriska effekterna av AA: s eikosanoider på tre sätt, längs eikosanoidvägarna:

  • Förskjutning -Dietary ω-3 minskar vävnadskoncentrationer av AA, så det är mindre att bilda ω-6 eikosanoider.
  • Konkurrenskraftig hämning - DGLA och EPA konkurrerar med AA om tillgång till cyklooxygenas- och lipoxygenasenzymer. Så närvaron av DGLA och EPA i vävnader sänker produktionen av AA: s eikosanoider.
  • Motverkan -Vissa DGLA och EPA härrör eikosanoider motverka deras AA härrör motsvarigheter.

Roll i inflammation

Sedan antiken har kardinala tecken på inflammation varit kända som: kalor (värme), dolor (smärta), tumör (svullnad) och rubor (rodnad). Eikosanoiderna är inblandade i vart och ett av dessa tecken.

Rödhet - En insekts stick kommer att utlösa det klassiska inflammatoriska svaret. Kortverkande vasokonstriktorer - TXA 2 - släpps snabbt efter skadan. Platsen kan för tillfället bli blek. DärefterförmedlarTXA 2 frisläppandet av vasodilatatorerna PGE 2 och LTB 4 . Blodkärlen övertar och skadan rodnar.
Svullnad — LTB 4 gör blodkärlen mer genomsläppliga. Plasma läcker ut i bindväven och de sväller. Processen förlorar också proinflammatoriska cytokiner.
Pain -De cytokiner ökar COX-2-aktivitet. Detta höjer nivåerna av PGE 2 , sensibiliserande smärtneuroner.
Värme —PGE 2 är också ett kraftfullt pyretiskt medel. Aspirin och NSAIDS - läkemedel som blockerar COX -vägarna och stoppar syntesen av prostanoid - begränsar feber eller värmen i lokal inflammation.

Historia

År 1930 karakteriserade gynekologen Raphael Kurzrok och farmakologen Charles Leib prostaglandin som en komponent i sperma. Mellan 1929 och 1932 visade Burr och Burr att begränsning av fett från djurens kost ledde till en bristsjukdom och beskrev först de essentiella fettsyrorna . År 1935 identifierade von Euler prostaglandin. År 1964 länkade Bergström och Samuelsson dessa observationer när de visade att de "klassiska" eikosanoiderna härrör från arakidonsyra, som tidigare hade ansetts vara en av de essentiella fettsyrorna. År 1971 visade Vane att aspirin och liknande läkemedel hämmar prostaglandinsyntesen. Von Euler fick Nobelpriset i medicin 1970, vilket Samuelsson, Vane och Bergström också fick 1982. EJ Corey fick det i kemi 1990 till stor del för sin syntes av prostaglandiner.

Se även

Referenser

externa länkar