Subgranular zone - Subgranular zone

Den subgranular zonen (i råtta hjärnan). (A) Regioner av tandat gyrus: hilus, subgranular zone (sgz), granule cell layer (GCL), and molecular layer (ML). Celler färgades för dubblekortin (DCX), ett protein uttryckt av neuronala prekursorceller och omogna neuroner. (B) Närbild av subgranular zon, belägen mellan hilus och GCL. Från en uppsats av Charlotte A. Oomen, et al., 2009.

Den subgranular zonen ( SGZ ) är en hjärnregion i hippocampus där neurogenes hos vuxna förekommer. Den andra stora platsen för neurogenes hos vuxna är den subventrikulära zonen (SVZ) i hjärnan.

Strukturera

Den subgranular zonen är ett smalt lager av celler beläget mellan granulatcellskiktet och hilus av tandat gyrus . Detta skikt kännetecknas av flera typer av celler, den mest framträdande typen är neurala stamceller (NSC) i olika utvecklingsstadier. Men förutom NSC finns det också astrocyter , endotelceller , blodkärl och andra komponenter, som bildar en mikromiljö som stöder NSC och reglerar deras spridning, migration och differentiering. Upptäckten av denna komplexa mikromiljö och dess avgörande roll i NSC-utvecklingen har lett till att vissa har märkt det som en neurogen ”nisch” . Det kallas också ofta en kärl- eller angiogen nisch på grund av blodkärlens betydelse och genomtränglighet i SGZ.

Neurala stamceller och nervceller

Struktur och egenskaper hos den neurogena nischen. Anpassad från ett papper av Ilias Kazanis, et al., 2008.

Hjärnan består av många olika typer av neuroner , men SGZ genererar bara en typ: granulceller - de primära excitatoriska neuronerna i tandgyrus (DG) - som tros bidra till kognitiva funktioner som minne och inlärning . Progressionen från neurala stamceller till granulceller i SGZ kan beskrivas genom att spåra följande härstamning av celltyper:

  1. Radiella gliaceller . Radiella gliaceller är en delmängd av astrocyter , som vanligtvis betraktas som icke-neuronala stödceller. De radiella gliacellerna i SGZ har cellkroppar som finns i SGZ och vertikala (eller radiella) processer som sträcker sig in i DG: s molekylära lager. Dessa processer fungerar som en byggnadsställning på vilken nybildade nervceller kan migrera den korta sträckan från SGZ till granulcellskiktet. Radiella Glia är astrocytisk i sin morfologi, deras uttryck av gliala markörer såsom GFAP , och deras funktion vid reglering NSC mikromiljö. Men till skillnad från de flesta astrocyter fungerar de också som neurogena förfäder; i själva verket anses de allmänt vara neurala stamceller som ger upphov till efterföljande neuronala prekursorceller. Studier har visat att radiell glia i SGZ uttrycker nestin och Sox2 , biomarkörer associerade med neurala stamceller, och att isolerad radiell glia kan generera nya nervceller in vitro . Radiella gliaceller delar sig ofta asymmetriskt och producerar en ny stamcell och en neuronal prekursorcell per division. Således har de kapacitet för självförnyelse, vilket gör det möjligt för dem att upprätthålla stamcellspopulationen samtidigt som de producerar de efterföljande neuronala föregångarna som kallas transient förstärkande celler.
  2. Övergående förstärkande stamceller . Övergående förstärkande (eller transitförstärkande) stamceller är starkt proliferativa celler som ofta delas och multipliceras via mitos , och "förstärker" sålunda poolen av tillgängliga prekursorceller. De representerar början på ett övergående stadium i NSC-utveckling där NSC börjar förlora sina glialegenskaper och antar fler neuronala egenskaper. Exempelvis kan celler i denna kategori initialt uttrycka glialmarkörer som GFAP och stamcellmarkörer som nestin och Sox2, men så småningom förlorar de dessa egenskaper och börjar uttrycka markörer specifika för granulceller som NeuroD och Prox1 . Man tror att bildandet av dessa celler representerar ett öde-val i neurala stamcellsutveckling.
  3. Neuroblaster . Neuroblaster representerar det sista steget i utvecklingen av föregångarceller innan celler lämnar cellcykeln och antar sin identitet som neuroner. Spridning av dessa celler är mer begränsad, även om cerebral ischemi kan inducera proliferation i detta skede.
  4. Postmitotiska nervceller. Vid denna punkt, efter att ha lämnat cellcykeln, betraktas celler som omogna neuroner. Den stora majoriteten av postmitotiska nervceller genomgår apoptos eller celldöd. De få som överlever börjar utveckla morfologin för hippocampusgranulceller, markerad av förlängningen av dendriter till DG: s molekylskikt och tillväxten av axoner till CA3-regionen, och därefter bildandet av synaptiska anslutningar. Postmitotiska nervceller passerar också genom en sen mognadsfas som kännetecknas av ökad synaptisk plasticitet och en minskad tröskel för långvarig potentiering . Så småningom integreras nervcellerna i hippocampus-kretsarna som helt mogna granulceller.

Astrocyter

Två huvudtyper av astrocyter finns i SGZ: radiella astrocyter och horisontella astrocyter. Radiella astrocyter är synonyma med de radiella gliaceller som beskrivits tidigare och spelar dubbla roller som både gliaceller och neurala stamceller. Det är inte klart om enskilda radiella astrocyter kan spela båda rollerna eller bara vissa radiella astrocyter kan ge upphov till NSC. Horisontella astrocyter har inte radiella processer; snarare förlänger de sina processer horisontellt, parallellt med gränsen mellan hilus och SGZ. Dessutom verkar de inte generera neuronala förfäder. Eftersom astrocyter är i nära kontakt med många av de andra cellerna i SGZ, är de väl lämpade att fungera som sensoriska och reglerande kanaler i neurogenes.

Endotelceller och blodkärl

Endotelceller, som leder blodkärlen i SGZ, är en kritisk komponent i regleringen av stamcells självförnyelse och neurogenes. Dessa celler, som ligger i närheten av kluster av växande neurogena celler, ger fästpunkter för neurogena celler och frigör diffunderbara signaler såsom vaskulär endotelväxtfaktor (VEGF) som hjälper till att inducera både angiogenes och neurogenes. Faktum är att studier har visat att neurogenes och angiogenes delar flera vanliga signalvägar , vilket antyder att neurogena celler och endotelceller i SGZ har en ömsesidig effekt på varandra. Blodkärl bär hormoner och andra molekyler som verkar på cellerna i SGZ för att reglera neurogenes och angiogenes.

Hippocampus neurogenes

SGZ: s huvudsakliga funktion är att utföra hippocampusneurogenes, den process genom vilken nya nervceller odlas och funktionellt integreras i det granulära cellskiktet i den tandade gyrusen. I motsats till långvarig uppfattning uppträder neurogenes i SGZ inte bara under fostrets utveckling utan under vuxenlivet hos de flesta däggdjur, inklusive människor.

Reglering av neurogenes

Självförnyelse, öde-val, spridning, migration och differentiering av neurala stamceller i SGZ regleras av många signalmolekyler i SGZ, inklusive flera neurotransmittorer . Till exempel är Notch ett signalprotein som reglerar ödet-valet, och håller generellt stamceller i ett tillstånd av självförnyelse. Neurotrofiner såsom hjärnavledad neurotrofisk faktor (BDNF) och nervtillväxtfaktor (NGF) finns också i SGZ och antas påverka neurogenes, även om de exakta mekanismerna är oklara. Wnt och benmorfogent protein (BMP) signalering är också neurogenesregulatorer, liksom klassiska neurotransmittorer såsom glutamat , GABA , dopamin och serotonin . Neurogenes i SGZ påverkas också av olika miljöfaktorer som ålder och stress . Åldersrelaterade minskningar av neurogenesfrekvensen observeras konsekvent i både laboratoriet och kliniken, men den mest potenta miljöhämmaren för neurogenes i SGZ är stress. Stressfaktorer som sömnbrist och psykosocial stress inducerar frisättning av glukokortikoider från binjurebarken i cirkulation, vilket hämmar nervcellsproliferation, överlevnad och differentiering. Det finns experimentella bevis för att stressinducerade minskningar av neurogenes kan motverkas med antidepressiva medel. Andra miljöfaktorer som fysisk träning och kontinuerligt lärande kan också ha en positiv effekt på neurogenes, vilket stimulerar cellproliferation trots ökade nivåer av glukokortikoider i cirkulation.

Roll i minne och lärande

Det finns ett ömsesidigt samband mellan neurogenes i SGZ och inlärning och minne , särskilt rumsligt minne. Å ena sidan kan höga nivåer av neurogenes öka minnesförmågan. Till exempel kan den höga graden av neurogenes och neuronal omsättning hos unga djur vara orsaken till deras förmåga att snabbt skaffa nya minnen och lära sig nya uppgifter. Det finns en hypotes att den konstanta bildningen av nya nervceller är anledningen till att nyförvärvade minnen har en tidsmässig aspekt. Å andra sidan har inlärning, särskilt rumslig inlärning, som beror på hippocampus, en positiv effekt på cellöverlevnad och inducerar cellproliferation genom ökad synaptisk aktivitet och frisättning av neurotransmittorn. Även om mer arbete måste göras för att stärka förhållandet mellan hippocampus neurogenes och minne, är det tydligt från fall av hippocampus degeneration att neurogenes är nödvändig för att hjärnan ska kunna hantera förändringar i den yttre miljön och för att producera nya minnen i en temporär korrekt sätt.

Klinisk signifikans

Det finns många neurologiska sjukdomar och störningar som uppvisar förändringar i neurogenes i SGZ. Mekanismerna och betydelsen av dessa förändringar är dock fortfarande inte helt förstådda. Till exempel uppvisar patienter med Parkinsons sjukdom och Alzheimers sjukdom i allmänhet en minskning i cellproliferation, vilket förväntas. Men de som upplever epilepsi , stroke eller inflammation uppvisar ökad neurogenes, möjlig bevis på hjärnans försök att reparera sig själv. Ytterligare definition av mekanismerna och konsekvenserna av dessa förändringar kan leda till nya terapier för dessa neurologiska störningar. Insikt i neurogenes i SGZ kan också ge ledtrådar för att förstå de bakomliggande mekanismerna för cancer, eftersom cancerceller uppvisar många av samma egenskaper hos odifferentierade, spridande föregångarceller i SGZ. Separation av föregångarceller från den regulatoriska mikromiljön i SGZ kan vara en faktor i bildandet av cancertumörer.

Se även

Referenser

externa länkar