NAALADL2 - NAALADL2

Naaladl2
Identifierare
Alias 2810043G22RikEG635702Gm1021N-acetylerad alfa-länkad sur dipeptidasliknande 2NAALADL2
Externa ID: n HomoloGene : 45786 GeneCards : [1]
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez

635702

n/a
Ensembl

ENSMUSG00000102758

n/a
UniProt

A0A0N4SUJ3

n/a
RefSeq (mRNA)

NM_001326288

n/a
RefSeq (protein)

NP_001313217

n/a
Plats (UCSC) Chr 3: 23,8 - 25,14 Mb n/a
PubMed sökning n/a
Wikidata
Visa/redigera människa

N-Acetylerat alfakopplat surt dipeptidas Like 2 (NAALADL2) är ett protein, kodat av genen NAALADL2 hos människor. NAALADL2 delar 25% –26% sekvensidentitet och 45% sekvenslikhet med glutamatkarboxipeptidas II -familjen som inkluderar prostatacancermarkör PSMA ( FOLH1 / NAALAD1 ). NAALADL2 -genen är en jättegen som spänner över 1,37 Mb som är ungefär 49 gånger större än den genomsnittliga genstorleken på 28 kb. Genlängden är korrelerad med antalet transkriptvarianter av en gen, som sådan genomgår NAALADL2 omfattande alternativ skarvning och har 12 skarvvarianter enligt definition av Ensembl.

Fungera

Den nuvarande funktionen för NAALADL2 är okänd. NAALADL2 visar signifikant homologi med N-acetylerade alfa-länkade sura dipeptidas- och transferrinreceptorer . NAALADL2 har viss homologi med M28B -metallopeptidasfamiljen, men har inga gynnade aminosyror vid vissa nyckelpositioner som är mycket bevarade och viktiga för metallopeptidasfunktionen, vilket kan innebära att den är katalytiskt inaktiv.

Klinisk signifikans

NAALADL2 har visat sig avskiljas genom en Cornelia De Lange -associerade transloka brytpunkt vid 3q26.3 .

Rs17531088 SNP i NAALADL2 visade sig vara associerat med Kawasakis sjukdom i en stor GWAS som omfattade två oberoende kohorter på totalt 893 KD -fall plus befolknings- och familjekontroller.

Cancer

NAALADL2 har visat sig ha en roll vid prostatacancer . NAALADL2 -proteinuttryck är associerat med prostatatumörstadium och grad med mRNA -uttryck som förutsäger dålig överlevnad efter radikal prostatektomi i en liten kohort. Överuttryck av NAALADL2 i cellinjer därefter förändrad bindning till extracellulära matrix (ECM) komponenter och förbättrad den invasiva förmågan av prostatacancerceller . När NAALADL2 -uttrycket artificiellt ökade i cellinjer förändrades gener som är involverade i cellcykeln , celladhesion , epitel till mesenkymal övergång och cytoskeletal remodellering. Dessa resultat tyder på att NAALADL2 kan verka för att driva aggressiv prostatacancer.

En genomomfattande föreningsstudie (GWAS) av 12 518 fall av prostatacancer fann en SNP; rs78943174, inom 3q26.31 ( NAALADL2 ) locus associerat med hög Gleason summa poäng . En andra studie av SNP som förekommer inom vanliga transkriptionsfaktorbindningsställen identifierade SNP; rs10936845 inom ett GATA2 -motiv. Denna SNP ökade uttrycket av NAALADL2 -uttryck hos prostatacancerpatienter, med ökat uttryck som också förutsäger biokemiskt återfall.

Vid prostatacancer finns somatiska kopior i NAALADL2 hos cirka 16% av patienterna med lokaliserad sjukdom, vilket ökar till 30% av Gleason grad 5-sjukdomen och 50% av T-stadium 4-sjukdomen. förekommer samtidigt med intilliggande onkogen TBL1XR1 . Frekvensen av CNA -vinster i NAALADL2 associeras med ett antal kliniska kännetecken för aggressiv prostatacancer inklusive Gleason -klass, tumörstadium, positiva kirurgiska marginaler och cancer som har spridit sig till lymfkörtlarna . Frekvensen av kopiornas vinster i denna genetiska region ökar också i kastratresistent och neuroendokrin prostatacancer . Området kring NAALADL2 är rikt på onkogener. Ökningar i antal kopior i NAALADL2 förekommer ofta tillsammans med närliggande onkogener inklusive: BCL6, ATR och PI3K familjemedlemmar. Ökningar på kopiantal på DNA-nivå associerar med mRNA-uttrycksförändringar hos mer än 450 kända onkogener, vilket tyder på att denna region kan vara viktig för att driva aggressiv prostatacancer.

En studie av metastatisk kastratresistent prostatacancer (mCRPC) har funnit att antisenssträngen av NAALADL2 (NAALADL2-AS2) är mer än 2 gånger högre hos patienter med mCRPC jämfört med friska frivilliga. Patienter med högre NAALADL2-AS2- uttryck hade en förbättrad repsonse för enzalutamid jämfört med dem med lägre expression.

Vid bröstcancer är multicellulära tumörspheroider (MTS) 3D-cellkulturer som förvärvar differentierade cell-cellkorsningar och en definierad mikromiljö, som differentiellt uttrycker ett antal vidhäftningsmolekyler som EPCAM , E-cadherin , integriner och syndecans jämfört med 2D- monokulturer . NAALADL2 har visat sig uttryckas differentiellt i MTS jämfört med 2D -kulturer. Dessa resultat stöder NAALADL2: s roll i cell-cellinteraktioner och håller med bevis för prostatacancer som finner att NAALADL2 påverkar cell- ECM- interaktioner.

SNP i NAALADL2 har också identifierats i cancerrisk GWAS för bröstcancer och lungcancer.

Skör plats

Det har visats att genen som kodar för NAALADL2 är belägen inom en ömtålig plats , en genomisk plats som är benägen att brytas och efterföljande reparation. Vid cancer har den bräckliga platsen inom NAALADL2 nyligen visat sig vara den femte mest förändrade av alla bräckliga platser. Därför har det föreslagits att vinsterna i kopianummer i NAALADL2 och vinster i omgivande onkogener som GATA2 , PIK3CB , ATR , SMC4 , TBL1XR1 , SOX2 och MUC4 sannolikt kan uppstå på grund av brott och försök till genomisk reparation i denna region. Vid en paus i denna ömtåliga plats, genom en process som kallas gaffelstopp och mallbyte (FoSTeS), kan extra kopior av generna i regionen som omger avbrottet kopieras. Extra kopior (kopiantalsvinster) av NAALADL2 och generna som omger det har visat sig öka mRNA-uttrycket för dessa gener, vilket leder till ytterligare dysreglering och aktivering av cancerassocierade vägar som är involverade i tillväxt och spridning.

Referenser