Meningeala lymfkärl - Meningeal lymphatic vessels
De meningeala lymfkärl (eller meningeala lymphatics ) är ett nätverk av konventionella lymfkärl belägna parallellt med dural venösa bihålor och medel meningeala artärer i däggdjurs centrala nervsystemet (CNS). Som en del av lymfsystemet är hjärnhinnans lymfbildning ansvarig för att dränera immunceller , små molekyler och överskott av vätska från CNS till de djupa cervikala lymfkörtlarna . Cerebrospinalvätska och interstitiell vätska byts ut och dräneras av hjärnhinnans lymfkärl.
Även om det var historiskt trodde att både hjärnan och hjärnhinnorna saknade lymfatiska kärl, nya studier av Antoine Louveau och Jonathan Kipnis vid University of Virginia , in i oktober 2014 och genom Aleksanteri Aspelund och Kari Alitalo vid Helsingfors universitet lämnat in I december 2014 identifierades och beskrivs den grundläggande biologin hos hjärnhinnans lymfbildning med hjälp av en kombination av histologiska , levande avbildnings- och genetiska verktyg. Generellt anses deras arbete utöka den danska neurovetenskapsmannen Maiken Nedergaard när det gäller att identifiera vägen som förbinder det glymfatiska systemet med hjärnhinnan.
Den roll som hjärnhinnans lymfbildning spelar i neurologisk sjukdom är ännu inte utforskad. Det antas att de kan bidra till autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar i CNS på grund av deras roll när det gäller att ansluta immun- och nervsystemet .
Bakgrund
I perifera organ är lymfkärlen ansvariga för att leda lymf mellan olika delar av kroppen. I allmänhet är lymfatisk dränering viktig för att upprätthålla vätskehomeostas såväl som att tillhandahålla ett sätt för immunceller att trafikera till dränerande lymfkörtlar från andra delar av kroppen, vilket möjliggör immunövervakning av kroppsvävnader.
Det första omnämnandet av hjärnhinnans lymfkärl kan tillskrivas Paolo Mascagni , vars anatomiska arbete mot slutet av 1700-talet föreslog deras närvaro; dock fick detta arbete liten uppmärksamhet eller acceptans. 1953 identifierade den italienska forskaren Lecco förmodade lymfkärl i mänsklig dura efter mortem . Ytterligare forskning på 1960-talet beskrev förekomsten av hjärnhinnes lymfbildning, men dessa resultat accepterades inte av fältet på grund av deras begränsade metodik.
Före upptäckten av äkta hjärnhinnes lymfkärl trodde man generellt att däggdjurs-CNS inte innehöll ett lymfsystem och sålunda förlitade sig på alternativa avfallsröjningsvägar , såsom det glymfatiska systemet , en cerebrospinalvätska (CSF) dräneringsväg under cribriform plattan och i lymfsystemet i nässlemhinnan och araknoidgranuleringar för att rensa sig från överskott av protein, vätska och metaboliska avfallsprodukter. Vidare var den förmodade frånvaron av CNS-lymfatik en viktig pelare i den långvariga dogmen att CNS är en immunförmånlig vävnad till vilken immunceller har högt begränsad tillgång under normala fysiologiska förhållanden.
Upptäckt
Även om flera studier föreslog förekomsten av lymfkärl i dura mater, accepterades närvaron av hjärnhinnans lymfsystem 2015, när två oberoende studier publicerades av Louveau et al. och Aspelund et al. tillhandahöll övertygande data med nya metoder. Louveau et al. märkte en ovanlig inriktning av immunceller längs dural sinus med en meningeal helmonteringsteknik. Med hjälp av lymfatiska endotelcellspecifika markörer och elektronmikroskopi fann författarna att immuncellerna inte fanns i blodkärlen utan snarare var organiserade i lymfkärlen i hjärnhinnorna , ett system av membran som omsluter hjärnan och ryggmärgen.
Aspelund et al. hade upptäckt att Schlemms kanal i ögat, ett annat immunförmånligt organ, är ett lymfatiskt kärl. Eftersom Schlemms kanal tidigare ansågs vara en venös sinus antog författarna därefter att liknande kärl också kan hittas i hjärnan på grund av dess liknande immunprivilegierade status. En nyligen genomförd studie rapporterade emellertid frånvaron av lymfkärl i ryggmärgsdura hos råtta trots att det innehöll många LYVE1 + -celler.
I en intervju med Ira Flatow på NPR: s Science Friday beskrev Kipnis hjärnhinnes lymfkatastrofer som "väl dolda" när de blev frågade hur de, till skillnad från resten av lymfsystemet, hade förblivit omappade till 2000-talet. Medan många forskare studerar hjärnans parenkym , förklarade Kipnis, att hans laboratorium är relativt unikt när det gäller att studera hjärnhinnorna:
Vi är bland de få laboratorier som är intresserade av detta mycket unika område av hjärnan: hjärntäckningen - de så kallade hjärnhinnorna. Vi har undersökt detta område i några år nu, "sa Kipnis." Jag hade turen att ha en fenomenal postdoktor i mitt laboratorium, Dr Antoine Louveau, som utvecklade en mycket unik teknik för att montera hela denna täckning. som helmontering. Jag tror att det är detta som gjorde det möjligt för oss att hitta dessa fartyg.
Visualisering
För att visualisera dura mater med hjälp av immunhistokemi , måste dura först fixeras i skalhuven. Det bereds genom att skära runt basen på skallen (sämre än den posttympaniska kroken) och ta bort den nedre delen av skallen och hjärnan. Efter fixering kan dura dissekeras ut ur skullcappen som en enda bit vävnad som kan användas för histologisk analys.
I transgena möss som innehåller Prox1-GFP- eller Vegfr3-LacZ- reportergener kan lymfkärlen visualiseras genom fluorescerande mikroskopi respektive efter X-gal-färgning.
Hjärnhinnans lymfbildning kan också visualiseras icke-invasivt med MR , med hjälp av MR-kontrastmedel såsom gadobutrol och gadofosveset för att avslöja närvaron av kärlen nära dura mater.
Biologi
Anatomi och dräneringsväg
Meningeal lymfatiska systemet är sammansatt av ett nätverk av kärl längs den durala sinus i dura som uttrycker lymfatiska endoteliala cellmarkörproteiner , inklusive PROX1 , LYVE1 , och PDPN . Kärlen sträcker sig längs både de överlägsna sagittala och tvärgående bihålorna och ansluter direkt till de djupa livmoderhalslymfkörtlarna. Dessa hjärnhinnes lymfkärl rinner ner och går ut ur skallen längs de durala venösa bihålorna och hjärnhinnans artärer . Meningeala lymfkärl rinner också ut ur skallen längs kranialnerven och genom cribriformplattan . Molekylär profilering indikerar att kärlen är konventionella lymfkärl: de uttrycker höga nivåer av PROX1, LYVE1, PDPN och VEGFR3 , men låga nivåer av PECAM1 . Meningeala lymfkärl absorberar cerebrospinalvätska och rinner ut i de djupa cervikala lymfkörtlarna.
Flera unika attribut skiljer meningeal lymfkärl från lymfkärl i perifera organ. Jämfört med perifera lymfatiska kärl är meningeal lymfatiska nätverk markant mindre komplexa, med mycket mindre vävnadstäckning och lymfatisk förgrening. Vidare är hjärnhinnes lymfkärl i allmänhet mindre än de i periferin och uppvisar en strukturell homogenitet längs duralbihålorna, förblir tunnare och mestadels oförgrenade längs den överlägsna sagittala sinusen medan de växer sig större och mer grenade längs de tvärgående bihålorna. Hjärnhinnans lymfkärl är också unika för sin knapphet på ventiler, vilket förhindrar återflöde av lymf. Medan kärlen i de övre delarna av skallen mestadels saknade ventiler, innehåller de större lymfkärlen i basdelarna bara spridda ventiler.
Utveckling
Utveckling av det durala lymfsystemet kräver uttryck av vaskulär endotelväxtfaktor C (VEGFC) och dess receptor, VEGFR3 (som är den viktigaste signalvägen för lymfatisk tillväxt). Meningeala lymfkärl ökar i diameter när de exponeras för rekombinant VEGFC och utvecklas helt och hållet när VEGFC- och VEGFD- signalering hämmas under embryogenes, vilket indikerar att hjärnhinnes lymfbildning delar utvecklingsegenskaper med perifera lymfatika. Förutom dess roll i utvecklingen av duralymfatika krävs VEGFR3-signalering för underhåll av lymfkärl i hjärnhinnorna hos vuxna. Mekaniska krafter och skjuvspänning som genereras av lymfflöde krävs också för senare stadier av meningeal lymfatisk kärlbildning och mognad.
Fysiologiska funktioner
Liksom perifera lymfkärl tjänar hjärnhinnans lymfbildning både vävnadsdränerings- och immuncellsfunktionerna i lymfsystemet. Multiphoton levande avbildningsexperiment utförda på bedövade möss har visat att hjärnhinnans lymfbildning kan dränera fluorescerande färgämnen injicerade intracisternalt i CSF, vilket indikerar att hjärnhinnans lymfvätska kan dränera vätska från sin omgivande miljö. Histologisk analys avslöjade att hjärnhinnans lymfbildning innehåller konstitutivt T-celler , B-celler och MHC klass II- uttryckande myeloida celler, vilket visar att hjärnhinnans lymfkärl kan bära immunceller.
Vidare har spårning av utflödet av föreningar som injiceras i hjärnparenkymet visat att hjärnhinnes lymfbildning fungerar nedströms om det glymfatiska systemet. Genmodifierade möss som saknar hjärnhinnans lymfkärl uppvisade försvagad clearance av makromolekyler från hjärnan. Upptagningen av spårämnen från hjärnan till djupa livmoderhals lymfkörtlar upphävdes helt. Hjärnans interstitiella vätsketryck och vatteninnehåll påverkades emellertid inte. Dessa data antydde att hjärnhinnes lymfkärl är viktiga för rensningen av makromolekyler från hjärnparenkymet, men i fysiologiska miljöer kan hjärnan kompensera vid löst clearance.
Roll i sjukdom
Den roll som hjärnhinnans lymfbildning spelar i sjukdomar i nervsystemet är ett område med aktiv forskning, särskilt för neurologiska störningar där immunitet är en grundläggande aktör, såsom multipel skleros , Alzheimers sjukdom (AD), amyotrof lateral skleros , Hennekam syndrom , och Prader-Willis syndrom . Nedsatt clearance av ISF-avfall har associerats med accelererad ackumulering av giftig amyloid beta , huvudkomponenten i amyloidplack i AD.
Betydelse
Uppsatsen av Jonathan Kipnis och hans postdoktor Antoine Louveau publicerades 2015 och år 2017 hade denna uppsats citerats mer än 1200 gånger.
Upptäckten av meningeal lymfkärl har uppmärksammats från många källor, och tippad som ett vetenskapligt genombrott i listor som Scientific American ' s "Top 10 Science Stories of 2015", Science Magazine ' s "Genombrott of the Year", Huffington Posts "Åtta fascinerande saker som vi lärde oss om sinnet 2015" och National Institutes of Health : s chef Francis Collins årsredovisning. 2017 framhöll Business Insider detta som den största upptäckten som någonsin gjorts i Virginia. År 2019 berättades hjärnlymfsystemets historia av Stefano Sandrone et al i Nature Medicine .