Lujan – Fryns syndrom - Lujan–Fryns syndrome

Lujan – Fryns syndrom
Andra namn X-kopplad mental retardation med Marfanoid habitus, Lujan syndrom
Lujan.jpg
Lujan – Fryns syndrom hos en ung vuxen man, med funktioner som inkluderar ett långt, smalt ansikte och infälld haka.
Specialitet Medicinsk genetik

Lujan – Fryns syndrom ( LFS ) är en X-länkad genetisk störning som orsakar mild till måttlig intellektuell funktionsnedsättning och funktioner som beskrivs som Marfanoid habitus , med hänvisning till en grupp fysiska egenskaper som liknar dem som finns i Marfans syndrom . Dessa funktioner inkluderar en lång, tunn statur och långa, smala lemmar. LFS är också associerat med psykopatologi och beteendeavvikelser , och det uppvisar ett antal missbildningar som påverkar hjärnan och hjärtat . Sjukdomen ärvs på ett X-kopplat dominant sätt och tillskrivs en missense-mutation i MED12- genen. Det finns för närvarande ingen behandling eller terapi för det underliggande MED12 -felet , och den exakta orsaken till sjukdomen är fortfarande oklar.

tecken och symtom

Intellektuell funktionsnedsättning i AKU varierar vanligtvis från mild till måttlig, men allvarliga fall har också rapporterats. En relativt vanlig hjärna anomali ses med AKU är corpus callosum agenesi , en felaktig embryonal i vilken utvecklingen corpus callosum (en struktur av den däggdjurshjärn sammansatt av nerver som möjliggör kommunikation mellan de vänstra och högra hjärnhalvorna ) inte är närvarande. Bland ett antal negativa neurologiska effekter som ibland finns med frånvaro av corpus callosum har intellektuell funktionsnedsättning visat sig uppträda med en hastighet av cirka 73 procent. En korrelation mellan agenes av corpus callosum och intellektuell funktionsnedsättning vid LFS har dock inte föreslagits.

Psykiatrisk

Psykopatologi och relaterade beteendemässiga abnormiteter ses vanligtvis i AKU, och de kan övervägas vid diagnosen av sjukdomen. Den vanligaste av dessa i LFS är en autismliknande spektrumstörning , och LFS anses vara en av ett antal genetiska störningar som är associerade med autism . Ytterligare förändringar av psykopatologi med beteendemässiga manifestationer som har observerats i AKU inkluderar: psykotiskt beteende , schizofreni , hyperaktivitet och uppmärksamhetsunderskott hyperaktivitetsstörning , aggression , oppositionell trotsande störning , tvångssyndrom , extrem blyghet , inlärningssvårigheter , kognitiv funktionsnedsättning , kortsiktig minnes underskott, låg frustration tolerans , social dysfunktion , brist på impulskontroll , ätstörningar och tillhörande undernäring , hänföras till psykogen förlust av aptit ; och pyromani .

Medan psykiatriska tillstånd som dessa kan förväntas med LFS, har det också förekommit fall av störningen med viss bevarande av mentala och beteendemässiga förmågor, såsom problemlösning , resonemang och normal intelligens .

Psykopatologin vid LFS uppvisar vanligtvis schizofreni. När schizofreni diagnostiseras hos en individ som är känd för att vara påverkad av intellektuell funktionsnedsättning kan LFS övervägas vid differentialdiagnosen av schizofreni, med bekräftelse av orsaken genom lämpliga psykiatriska och genetiska utvärderingsmetoder.

Marfanoid habitus

LFS skiljer sig kliniskt från andra X-länkade former av intellektuell funktionsnedsättning genom medföljande närvaro av marfanoid habitus. Marfanoid habitus beskriver en grupp fysiska egenskaper som är gemensamma för Marfans syndrom. Inklusive Marfans syndrom och LFS har marfanoiddrag av denna typ också observerats med flera andra störningar, varav en är multipel endokrin neoplasi typ 2 .

I LFS inkluderar specifika egenskaper som identifieras som marfanoid: ett långt, smalt ansikte; hög, tunn statur ; långa, slanka lemmar , fingrar och tår (inte olikt arachnodactyly ) med gemensam hyperextensibility , förkortade halluces (de stora tår) och långa andra tår.

Diagnosen marfanoid habitus i LFS är ofta försenad eftersom många av de fysiska egenskaperna och egenskaperna som är förknippade med det vanligtvis inte är uppenbara förrän i tonåren .

Huvud och ansikte

Kraniofaciala och andra särdrag hos LFS inkluderar: maxillary hypoplasi (underutveckling av den övre käken ben ), en liten underkäke (lägre käkbenet) och vikande hakan , en hög-välvd gom (taket i munnen), med utträngning och felinriktning av övre tänder ; makrocefali (förstorad skalle ) med en framträdande panna , hypernasalt tal ( röst ), en lång näsa med en hög, smal näsbro ; en djup, kort philtrum (fördjupningen i överläppen, under näsan), låg-uppsättning öron med några uppenbara retroversion , hypotoni (minskad muskeltonen ), TRATTBRÖST (a malformity av bröstet ), något förstorad till normal testikelstorlek hos män och anfall .

Hypernasalt tal, eller "hypernasalitet", är främst resultatet av velofaryngeal insufficiens , en ibland medfödd aberration där velofaryngeal sfinkter tillåter för mycket luft i näshålan under talet. I LFS kan hypernasalitet också orsakas av att den mjuka gommen och uvula misslyckas med att nå struphuvudet ( halsens inre hålrum där sväljning generellt sker) under tal, ett tillstånd som kan associeras med en submukosal gomspalt .

Hjärta

Ett antal funktioner som involverar hjärtat har noterats i flera LFS -fall, den viktigaste är utvidgning av aortaroten , en del av den stigande aortan . Aortarotvidgning (förstoring) är förknippad med en kraftigt ökad risk för dissektion av aortaväggen , vilket resulterar i aortaaneurysm . Eftersom detta presenterar en möjlig livshotande konsekvens av LFS, implementeras rutinmässiga hjärtutvärderingsmetoder som ekokardiogram när sjukdomen först diagnostiseras, tillsammans med MR- skanningar av hjärnan för att screena för misstänkt agenes av corpus callosum. Ytterligare effekter på hjärtat som har rapporterats med LFS är ventrikulär och atriell septaldefekt .

Orsak

En missense -mutation i MED12 -genen, som ligger på den mänskliga X -kromosomen , har fastställts som orsaken till LFS. Missense -mutationer är genetiska punktmutationer där en enda nukleotid i den genetiska sekvensen utbyts med en annan. Detta leder till en felaktig substitution av en viss aminosyra i proteinsekvensen under translation . Missense -mutationen i MED12 -genen, som orsakar LFS, identifieras som p.N1007S. Detta indikerar att aminosyra asparagin , vanligen placerad vid position 1007 längs MED12 sekvensen, har av misstag ersatts med serin . Denna mutation i MED12 orsakar felaktigt uttryck och aktivitet av proteinet som det kodar, vilket resulterar i störningen.

Patofysiologi

Kända gener och mutationer som finns på den mänskliga X -kromosomen. Den MED12 genen finns på plats Q13, markeras med grönt.

MED12, eller mediator för RNA-polymeras II-transkriptions, underenhet 12 homolog av S. cerevisiae , är en av flera subenheter i däggdjurs mediator komplex , som reglerar RNA-polymeras II under mRNA- transkription .

Mediatorkomplexet krävs för polymeras II-transkription och fungerar som en brygga mellan polymeras II-enzymet och olika genspecifika transkriptionsfaktorer. Mediator kan innehålla upp till 30 subenheter, men några av subenheterna krävs endast för reglering av transkription i vissa vävnader eller celler. För närvarande är den exakta mekanismen genom vilken dysfunktion av MED12 resulterar i LFS och dess associerade neuropsykopatiska och fysiska egenskaper oklar. Marfanoid habitus, en mycket välvd gom och flera andra funktioner i LFS kan hittas med Marfan syndrom, en bindvävssjukdom . Fyndet av aortarotvidgning vid båda störningarna tyder på att en mutation i en ospecificerad bindvävsreglerande gen kan bidra till etiologin för LFS.

Ett antal intressanta experimentella resultat har erhållits genom att studera MED12 -mutationer i zebrafisken , en djurmodell som representerar ryggradsdjur . I zebrafisk befanns en mutation i MED12 vara ansvarig för mutanten orörlig ( mot ). Zebrafiskar med motmutation har neuronala och kardiovaskulära defekter, även om inte alla typer av neuroner påverkas. Introduktion av mänskligt MED12 mRNA i zebrafisken återställer normal utveckling. MED12 är också en kritisk koaktivator för genen SOX9 , som är involverad i utvecklingsreglering av neuroner, brosk och ben . I zebrafisk, MED12 defekter orsaka maldevelopment av vertebrat embryonala strukturer såsom den neurallisten som skulle ändra funktion av de autonoma och perifera nervsystemen ; och de orsakar också missbildningar av celltyper som fungerar som föregångare till brosk och ben , såsom osteocyter . Vissa funktioner som finns i LFS, som agenesis av corpus callosum och broskrelaterade kraniofaciala anomalier, liknar defekter som finns i zebrafisk med MED12 och associerade mutationer.

Genetik

Detta tillstånd ärvs på ett X-kopplat dominant sätt.

Lujan – Fryns syndrom ärvs på ett X-kopplat dominant sätt. Detta betyder att den defekta genen som är ansvarig för störningen ( MED12 ) finns på X -kromosomen, och endast en kopia av den defekta genen är tillräcklig för att orsaka störningen när den ärvs från en förälder som har sjukdomen. Män är normalt hemizyga för X -kromosomen och har bara en kopia. Som ett resultat visar X-länkade dominerande störningar vanligtvis högre uttrycksförmåga hos män än kvinnor. Detta fenomen tros inträffa med LFS.

Eftersom X-kromosomen är en av könskromosomerna (den andra är Y-kromosomen ) bestäms X-länkat arv av könet hos föräldern som bär en specifik gen och kan ofta verka komplex. Detta beror på att kvinnor vanligtvis har två kopior av X-kromosomen, medan män bara har en kopia. Skillnaden mellan dominerande och recessiva arvsmönster spelar också en roll för att bestämma chansen att ett barn ärver en X-länkad störning från sitt föräldraskap.

I LFS misstänktes X-kopplat dominant arv, eftersom pojke och flickasyskon i en familj båda uppvisade störningen. Ett scenario som detta skulle också vara möjligt med X-länkad recessiv nedärvning, men i den här fallrapporten trodes flickan vara en manifesterande heterozygot som bär en kopia av den muterade genen.

Sporadiska fall av LFS, där sjukdomen förekommer hos en individ utan tidigare familjehistoria, har också rapporterats hos ett litet antal drabbade män.

Likheter med andra genetiska sjukdomar

En individ som uppvisar intellektuell funktionsnedsättning och andra symptom som liknar LFS befanns ha en terminal radering av den subtelomera regionen i den korta armen av kromosom 5 . Radering av detta område av kromosom 5 är associerat med intellektuell funktionsnedsättning, psykotiskt beteende, autism, makrocefali och hypernasalt liknande tal, liksom störningen Cri du chat syndrom . Fryns (2006) föreslår att en detaljerad undersökning av kromosom 5 med FISH bör utföras som en del av differentialdiagnosen av LFS.

Mutationer i UPF3B- genen, som också finns på X-kromosomen, är en annan orsak till X-kopplad intellektuell funktionsnedsättning. UPF3B är en del av det nonsensförmedlade mRNA-sönderfallskomplexet (NMD), som utför mRNA-övervakning och detekterar mRNA-sekvenser som felaktigt har trunkerats (förkortats) av närvaron av nonsensmutationer . Mutationer i UPF3B förändrar och förhindrar normal funktion av NMD -vägen, vilket resulterar i translation och uttryck av trunkerade mRNA -sekvenser till felaktiga proteiner som kan associeras med utvecklingsfel och intellektuell funktionsnedsättning. Individer från två familjer som diagnostiserats med LFS och en familj med FGS befanns ha mutationer i UPF3B , vilket bekräftar att de kliniska presentationerna av de olika mutationerna kan överlappa varandra.

Diagnos

Även om LFS vanligtvis misstänks när intellektuell funktionsnedsättning och marfanoid habitus observeras tillsammans hos en patient, kan diagnosen LFS bekräftas av närvaron av p.N1007S missense -mutationen i MED12 -genen.

Differentialdiagnos

I differentialdiagnosen av LFS, en annan sjukdom som uppvisar vissa funktioner och symptom på AKU och är också associerad med en missense-mutation av MED12 är Opitz-Kaveggia syndrom (FGS). Gemensamma funktioner som delas av både LFS och FGS inkluderar X-länkad intellektuell funktionsnedsättning, hyperaktivitet, makrocefali, corpus callosum agenesis och hypotoni. Anmärkningsvärda egenskaper hos FGS som inte har rapporterats med LFS inkluderar överdriven pratsamhet, konsekvent styrka i socialiseringskunskaper, imperforat anus (ocklusion av anus ) och okulär hypertelorism (extremt vidsträckta ögon ).

Medan LFS är associerat med missense -mutation p.N1007S, är FGS associerat med missense -mutation p.R961W. Eftersom båda störningarna härrör från en identisk typ av mutation i samma gen, samtidigt som de uppvisar liknande, men distinkta egenskaper; LFS och FGS anses vara alleliska . I samband med MED12 antyder detta att fenotypen för varje sjukdom är relaterad till hur deras respektive mutationer förändrar MED12 -sekvensen och dess funktion.

Behandling

Även om det inte finns någon specifik behandling för den underliggande genetiska orsaken till LFS, kan korrigerande procedurer, förebyggande åtgärder och behandlingar övervägas vid behandling och hantering av de många kraniofaciala, ortopediska och psykiatriska problemen som är associerade med sjukdomen. Mer angelägna frågor som hjärtinblandning eller epileptiska anfall bör rutinmässigt undersökas och övervakas. Noggrann uppmärksamhet och specialiserad uppföljningsvård, inklusive neuropsychologiska utvärderingsmetoder och terapier, och specialundervisning, bör ges för att diagnostisera och förebygga psykiatriska störningar och relaterade beteendeproblem som psykos och aggressionsutbrott.

Epidemiologi

Lujan – Fryns syndrom är ett sällsynt X-länkat dominant syndrom och är vanligare hos män än hos kvinnor. Dess förekomst inom den allmänna befolkningen har ännu inte fastställts.

Historia

Lujan – Fryns syndrom är uppkallat efter läkarna J. Enrique Lujan och Jean-Pierre Fryns. Den inledande observationen av misstänkt X-länkad intellektuell funktionsnedsättning med Marfanoid-funktioner och kraniofaciala effekter, såsom en högbågad gom , beskrevs av Lujan et al. 1984. I rapporten noterades fyra drabbade manliga medlemmar av en stor släkt ( otrogen familj). Ytterligare undersökningar av kombinerad X-länkad intellektuell funktionsnedsättning och Marfanoid habitus i andra familjer, inklusive två bröder, rapporterades av Fryns et al., Med början 1987. Sjukdomen blev snart känd som Lujan – Fryns syndrom.

Se även

Referenser

Vidare läsning

externa länkar

Klassificering
Externa resurser