Gamma -sekretas - Gamma secretase
| Gamma-sekretas | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Gamma-sekretaskomplexet, med nikastrin (röd), presenilin-1 (orange), PEN-2 (blått) och APH-1 (grönt); lumenalt membran visat i rött och cytoplasmatiskt membran visat i blått. Strukturen löstes med kryo-elektronmikroskopi .
| |||||||||
| Identifierare | |||||||||
| Symbol | Gamma-sekretas | ||||||||
| Pfam | PF05450 | ||||||||
| InterPro | IPR008710 | ||||||||
| OPM superfamilj | 244 | ||||||||
| OPM -protein | [5fn5 [ | ||||||||
| Membranome | 155 | ||||||||
| |||||||||
Gamma-sekretas är en multi-subenhet proteas -komplex, i sig ett integralt membranprotein , som klyver enkelpasstransmembranproteiner vid resterna inom transmembrandomänen. Proteaser av denna typ är kända som intramembranproteaser . Den mest kända substrat av gamma-sekretas är amyloidprekursorprotein , en stor integralt membranprotein som, när den klyvs av både gamma- och beta-sekretas , alstrar en kort 37-43 aminosyrapeptid kallas amyloid beta vars onormalt vikta fibrillär form är den primära komponent av amyloidplack som finns i hjärnan hos patienter med Alzheimers sjukdom . Gammasekretas är också kritiskt vid relaterad bearbetning av flera andra typ I integrerade membranproteiner, såsom Notch , ErbB4 , E-cadherin , N-cadherin , ephrin-B2 eller CD44 .
Underenheter och montering
Gammasekretaskomplexet består av fyra individuella proteiner: PSEN1 (presenilin-1), nikastrin , APH-1 (främre svalget-defekt 1) och PEN-2 (presenilinförstärkare 2). Nya bevis tyder på att ett femte protein, känt som CD147 , är en icke-väsentlig regulator av komplexet vars frånvaro ökar aktiviteten. Presenilin , ett aspartylproteas , är den katalytiska subenheten; mutationer i presenilingenen har visat sig vara en viktig genetisk riskfaktor för Alzheimers sjukdom och modulerar immuncellaktivitet. Hos människor har två former av presenilin och två former av APH-1 identifierats i genomet ; en av APH- homologerna kan också uttryckas i två isoformer via alternativ splitsning , vilket leder till minst sex olika möjliga gammasekretaskomplex som kan ha vävnads- eller celltypspecificitet.
Proteinerna i gammasekretaskomplexet modifieras kraftigt av proteolys under sammansättning och mognad av komplexet; ett nödvändigt aktiveringssteg är i den autokatalytiska klyvningen av presenilin till N- och C-terminala fragment. Nicastrins främsta roll är att upprätthålla stabiliteten hos det sammansatta komplexet och reglera intracellulär proteinhandel. PEN-2 associerar med komplexet via bindning av en transmembrandomän av presenilin och, bland andra möjliga roller, hjälper till att stabilisera komplexet efter att presenilin proteolys har genererat de aktiverade N-terminala och C-terminala fragmenten. APH-1, som krävs för proteolytisk aktivitet, binder till komplexet via en konserverad alfahelix interaktion motiv och hjälpmedel i initiering montering av för tidigt födda komponenter.
Ny forskning har visat att växelverkan mellan gammasekretaskomplexet och det y-sekretasaktiverande proteinet underlättar gammaklyvningen av amyloidprekursorprotein till β-amyloid .
Mobiltelefonhandel
Gammasekretaskomplexet antas samlas och mogna via proteolys i det tidiga endoplasmatiska retikulumet . Komplexen transporteras sedan till sena ER där de interagerar med och klyver sina substratproteiner. Gamma -sekretaskomplex har också observerats lokaliserade till mitokondrierna , där de kan spela en roll för att främja apoptos .
Fungera
Gammasekretas är ett internt proteas som klyver inom dess membranspännande domän för dess substratproteiner , inklusive amyloidprekursorprotein (APP) och Notch . Substratigenkänning sker via nikastrinektodomainbindning till målets N -terminal, som sedan överförs via en dåligt förstådd process mellan de två presenilinfragmenten till ett vatteninnehållande aktivt ställe där den katalytiska aspartatresten finns. Den aktiva platsen måste innehålla vatten för att utföra hydrolys i en hydrofob miljö i cellmembranets inre , även om det inte är väl förstått hur vatten och protonutbyte sker, och ännu finns ingen röntgenkristallografistruktur för gammasekretas tillgänglig . Lågupplösta elektronmikroskopirekonstruktioner har möjliggjort visualisering av de hypotetiserade inre porerna på cirka 2 nanometer. År 2014 bestämdes en tredimensionell struktur av ett intakt humant gamma-sekretaskomplex genom kryo-elektronmikroskopi enkelpartikelanalys vid 4,5 ångström upplösning och 2015 rapporterades en atomupplösning (3,4 ångström) kryo-EM-struktur.
Gammasekretaskomplexet är ovanligt bland proteaser i att ha ett "slarvigt" klyvningsställe vid C-terminalplatsen i amyloid beta- generation; gammasekretas kan klyva APP på vilken som helst av flera platser för att generera en peptid med variabel längd, mest typiskt från 39 till 42 aminosyror lång, med Aβ40 den vanligaste isoformen och Aβ42 den mest mottagliga för konformationsförändringar som leder till amyloidfibrillogenes . Vissa mutationer i både APP och i båda typerna av humant presenilin är associerade med ökad Aβ42-produktion och den tidiga genetiska formen av familjär Alzheimers sjukdom . Även om äldre data tyder på att olika former av gamma-sekretaskomplexet kan vara differentiellt ansvariga för att generera olika amyloid beta-isoformer, visar nuvarande bevis att C-terminalen för amyloid beta produceras av en serie av enstaka klyvningar av samma gammasekretaskomplex . Tidigare klyvningsställen producerar peptider med längden 46 (zeta-klyvning) och 49 (epsilon-klyvning).
Se även
- DAPT (kemisk) , en y-sekretashämmare
