Dopaminreceptor D 1 -Dopamine receptor D1
Dopaminreceptor D 1 , även känd som DRD1. Det är en av de två typerna av D1 -liknande receptorfamiljer - receptorer D1 och D5. Det är ett protein som hos människor kodas av DRD1 -genen.
Vävnadsfördelning
D1 -receptorer är den vanligaste typen av dopaminreceptor i centrala nervsystemet .
Northern blot och in situ hybridisering visar att mRNA -uttrycket för DRD1 är högst i dorsala striatum ( caudat och putamen ) och ventral striatum ( nucleus accumbens och lukt tuberkel ).
Lägre nivåer förekommer i den basolaterala amygdala , hjärnbarken , septum , thalamus och hypothalamus .
Fungera
D1 -receptorer reglerar minnet , inlärningen och tillväxten av neuroner , används också i belöningssystemet och rörelseaktiviteten, förmedlar vissa beteenden och modulerar dopaminreceptor D2 -förmedlade händelser.
De spelar en roll i beroende genom att underlätta de genuttrycksförändringar som uppstår i kärnan accumbens under missbruk.
De är Gs/a kopplade och kan stimulera neuroner genom att indirekt aktivera cykliskt AMP-beroende proteinkinas .
Produktion
DRD1 -genen uttrycker sig främst i caudat putamen hos människor och i caudate putamen , nucleus accumbens och lukt tuberkel hos mus. Genuttrycksmönster från Allen Brain Atlases hos mus och människa finns här .
Ligander
Det finns ett antal ligander selektiva för D 1 -receptorer. Hittills har de flesta av de kända ligander baserade på dihydrexidin eller den prototypiska bensazepin partiell agonist SKF-38393 (on-derivat är den prototypiska antagonisten SCH-23390 ). D 1 -receptorn har en hög grad av strukturell homologi till en annan dopaminreceptorn, D 5 , och de båda binder liknande droger. Som ett resultat, är ingen av de kända orthosteric ligander selektiva för D 1 vs. D 5 -receptorn, men de bensazepiner är i allmänhet mer selektiva för D 1 och D 5 receptorer kontra D 2 -liknande familj. Några av bensazepinerna har hög inneboende aktivitet medan andra inte har det. I 2015 den första positiva allosterisk modulator för den humana D 1 -receptor upptäcktes av high-throughput screening .
Agonister
Flera D 1 receptoragonister används kliniskt. Dessa inkluderar apomorfin , pergolid , rotigotin och tergurid . Alla dessa läkemedel företrädesvis D 2 -liknande receptor -agonister. Fenoldopam är en selektiv D 1 receptor partiell agonist som inte passerar blod-hjärn-barriären och används intravenöst vid behandling av hypertension . Dihydrexidin och adrogolide (ABT-431) (en prodrug av A-86.929 med förbättrad biotillgänglighet ) är de enda selektiva, centralt aktiva D 1 -liknande receptoragonister agonister som har studerats kliniskt i människor. De selektiva D 1 agonister ge djupgående antiparkinsoneffekter hos människor och primatmodeller av PD, och sträck kognitiv förbättring i många prekliniska modeller och några kliniska prövningar. Den mest dosbegränsande egenskapen är djup hypotoni , men den kliniska utvecklingen hindras till stor del av brist på oral biotillgänglighet och kort verkningstid. Under 2017 gjorde Pfizer offentlig information om farmaceutiskt acceptabla icke-katekol selektiv D 1 -agonister som är i klinisk utveckling.
Lista av D 1 receptoragonister
- Dihydrexidinderivat
- A-86.929 - fullständig agonist med 14-faldig selektivitet för D ett liknande receptorer över D 2
- Dihydrexidin -full agonist med 10 -faldig selektivitet för D 1 -liknande receptorer över D 2 som har varit i kliniska fas IIa -studier som en kognitiv förstärkare. Det visade också djupa antiparkinsoneffekter i MPTP-behandlade primater, men orsakade djup hypotoni i en tidig klinisk prövning av Parkinsons sjukdom . Även om dihydrexidin har betydande D 2 egenskaper, är det starkt förspänd vid D 2 -receptorer och användes för den första demonstrationen av funktionell selektivitet med dopaminreceptorer.
- Dinapsoline -full agonist med 5 -faldig selektivitet för D 1 -liknande receptorer över D 2
- Dinoxylin - fullständig agonist med approximativt lika affinitet för D 1 -liknande och D 2 -receptorer
- Doxanthrine - fullständig agonist med 168-faldig selektivitet för D ett liknande receptorer över D 2
- Bensazepinderivat
- SKF-81297-200 -faldig selektivitet för D 1 över alla andra receptorer
- SKF-82958-57 -faldig selektivitet för D 1 över D 2
- SKF -38393 - mycket hög selektivitet för D 1 med försumbar affinitet för någon annan receptor
- Klozapin - partiell agonist vid D 1 -liknande receptorer
- Fenoldopam - höggradigt selektiv perifer D 1 receptor partiell agonist används kliniskt som ett blodtryckssänkande
- 6-Br-APB- 90-faldig selektivitet för D 1 över D 2
- Andra
- Stepholidine - alkaloid med D1 -agonist- och D2 -antagonistegenskaper, som visar antipsykotiska effekter
- A-68930
- A-77636
- CY -208 243 -partiell agonist med hög inneboende aktivitet med måttlig selektivitet för D 1 -liknande över D 2 -liknande receptorer, medlem av ergolinligandfamiljen som pergolid och bromokriptin .
- SKF-89145
- SKF-89626
- 7,8-dihydroxi-5-fenyl-oktahydrobenso [ h ] isokinolin: extremt kraftig, full affinitet full agonist
- Cabergolin - svag D 1 -agonism, mycket selektiv för D 2 och olika serotoninreceptorer
- Pergolid - (liknande kabergolin) svaga D en agonism, mycket selektivt för D 2 , och olika serotoninreceptorer
Antagonister
Många typiska och atypiska antipsykotika är D 1 -receptorantagonister i tillägg till D 2 -receptorantagonister. Inga andra D 1 -receptorantagonister har godkänts för klinisk användning. Ecopipam är en selektiv D 1 -liknande receptorantagonist som har studerats kliniskt i människor vid behandling av en mångfald tillstånd, inklusive schizofreni , kokainmissbruk , fetma , spelberoende , och Tourettes syndrom , med effekt på vissa av dessa tillstånd sett. Läkemedlet producerade dock mild till måttlig, reversibel depression och ångest i kliniska studier men har ännu inte avslutat utvecklingen för någon indikation.
Lista av D 1 -receptorantagonister
- Bensazepinderivat
- SCH-23,390-100 -faldig selektivitet för D 1 över D 5
- Ecopipam (SCH-39,166)-en selektiv D 1 /D 5- antagonist som utvecklades som ett läkemedel mot fetma men avbröts
Modulatorer
- DETQ - PAM
- LY-3154207- potent och subtyp selektiv PAM, i fas 2-studier för Lewy body demens.
Interaktioner mellan protein och protein
Dopaminreceptor D 1 har visat sig interagera med:
Receptoroligomerer
D 1 receptor bildar heteromerer med följande receptorer: dopamin D 2 receptorn , dopamin D 3 receptorn , histamin H 3 receptorn , μ opioid receptor , NMDA receptor , och adenosin en receptor .
- D 1 -D 2 -receptorkomplexet
- D 1 - H 3 - NMDAR -receptorkomplex - ett mål för att förhindra neurodegeneration
- D 1 - D3 -receptorkomplex
- D 1 - NMDAR -receptorkomplex
- D 1 - A 1 -receptorkomplex
Strukturera
Flera CryoEM -strukturer av agonister bundna till dopamin D1 -receptorn komplexbunden med det stimulerande heterotrimeriska Gs -proteinet har bestämts. Agonist interagerar med extracellulär loop 2 och extracellulära regioner av transmembran helices 2, 3, 6 och 7. Interaktioner mellan katekolbaserade agonister och tre trans-membran serinrester inklusive S1985.42, S1995.43 och S2025.46 funktion som mikrobrytare som är väsentliga för receptoraktivering.
Se även
Referenser
externa länkar
- "Dopaminreceptorer: D 1 " . IUPHAR -databas för receptorer och jonkanaler . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
- Receptorer,+dopamin+D1 vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine , som är offentligt .