GPCR -oligomer - GPCR oligomer
En GPCR-oligomer är ett proteinkomplex som består av ett litet antal ( ὀλίγοι oligoi "några", μέρος méros "del, bit, komponent") av G-proteinkopplade receptorer (GPCR). Den hålls samman av kovalenta bindningar eller av intermolekylära krafter . De subenheter inom detta komplex kallas protomerer , medan osammanhängande receptorer kallas monomerer. Receptorhomomerer består av identiska protomerer, medan heteromerer består av olika protomerer.
Receptorhomodimerer - som består av två identiska GPCR - är de enklaste homomera GPCR -oligomererna . Receptor -heterodimerer - som består av två olika GPCR - är de enklaste heteromera GPCR -oligomererna.
Förekomsten av receptor oligomerer är ett allmänt fenomen, vars upptäckt har ersatt den rådande paradigmatiska konceptet av funktionen av receptorer som vanligt monomerer, och har långtgående implikationer för förståelsen av neurobiologiska sjukdomar såväl som för utvecklingen av läkemedel.
Upptäckt
Under lång tid antogs att receptorer överförde sina effekter uteslutande från sina grundläggande funktionsformer - som monomerer. Den första ledtråden till förekomsten av GPCR-oligomerer går tillbaka till 1975 då Robert Lefkowitz observerade att β-adrenoceptorer uppvisar negativ bindande kooperativitet . I början av 1980-talet antogs det att receptorer kan bilda större komplex , den så kallade mosaikformen, där två receptorer kan interagera direkt med varandra. Massbestämning av β-adrenoceptorer (1982) och muskarinreceptorer (1983) stödde förekomsten av homodimer eller tetrameriska komplex. År 1991 observerades fenomenet receptoröverhörning mellan adenosin A 2A (A2A) och dopamin D 2 -receptor (DRD2), vilket tyder på bildning av heteromerer. Även om det ursprungligen trodde att det var en receptor- heterodimer , bestämde en granskning från 2015 att A2A-DRD2-heteromeren är en heterotetramer som består av A2A- och DRD2-homodimerer (dvs två adenosin A2A-receptorer och två dopamin D2-receptorer). Maggio och medarbetare visade i 1993 förmågan hos muskarina M 3 -receptorn och a2C-adrenoceptor till heterodimerisera. Det första direkta beviset på att GPCR: er fungerade som oligomerer in vivo kom från Overton och Blumer år 2000 genom analys av fluorescensresonansenergiöverföring ( FRET ) av α-faktorreceptorn i jäst Saccharomyces cerevisiae . År 2005 lämnades ytterligare bevis för att receptoroligomisering spelar en funktionell roll i en levande organism med regulatoriska konsekvenser. Kristallstrukturen för CXCR4 -dimeren publicerades 2010.
Konsekvenser av oligomerisering
GPCR oligomerer består av receptor dimerer , trimerer , tetramerer , och komplex av högre ordning. Dessa oligomerer är enheter med egenskaper som kan skilja sig från monomerernas på flera sätt. En receptors funktionella karaktär är beroende av dess tertiära eller kvartära struktur. Inom de komplexa protomererna fungerar som allosteriska modulatorer för en annan. Detta får konsekvenser för:
- tillförsel av cellytan med receptorer
- ligandbindningen vid motsvarande bindningsställen
- den G-proteinkoppling
- den GPCR-medierade signaltransduktionen
- ändra desensibiliseringsprofilen
- tendensen till endocytos och internalisering
- receptors post-endocytotiska öde
Upptäckt
Det finns olika metoder för att detektera och observera GPCR -oligomerer.
Se även
Referenser
Vidare läsning
- Smith NJ, Milligan G (december 2010). "Allostery vid G-proteinkopplade receptorhomo- och heteromerer: okända farmakologiska landskap" . Pharmacol. Rev . 62 (4): 701–25. doi : 10.1124/pr.110.002667 . PMC 2993260 . PMID 21079041 .
- González-Maeso J (2011). "GPCR -oligomerer inom farmakologi och signalering" . Mol Brain . 4 (1): 20. doi : 10.1186/1756-6606-4-20 . PMC 3128055 . PMID 21619615 .
- Saenz del Burgo L, Milligan G (2011). "Ligandreglering av GPCR kvartärstruktur" . I Giraldo J, Pin JP (red.). G-proteinkopplade receptorer: från struktur till funktion . Cambridge: Royal Society of Chemistry. s. 111–152. ISBN 978-1-84973-183-6.
- Gilchrist A (2010). GPCR molekylär farmakologi och läkemedelsinriktning: skiftande paradigm och nya riktningar . Hoboken, NJ: John Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-30778-6.
- Borroto-Escuela DO, Brito I, Romero-Fernandez W, et al. (2014). "G-proteinkopplade heterodimernätverk (GPCR-HetNet) och dess navkomponenter" . Int J Mol Sci . 15 (5): 8570–90. doi : 10.3390/ijms15058570 . PMC 4057749 . PMID 24830558 .
externa länkar
-
"G Protein Coupled Receptor - Oligomerization Knowledge Base Project" . Weill Medical College vid Cornell University. Arkiverad från originalet 2012-04-28.
- "GRIP -server" . Arkiverad från originalet 2012-06-07.- Nemoto W, Fukui K, Toh H (december 2009). "GRIP: en server för att förutsäga gränssnitt för GPCR -oligomerisering". J. Recept. Signaltransdukt. Res . 29 (6): 312–7. doi : 10.3109/10799890903295143 . PMID 19888901 . S2CID 11683830 .
- "GRIP -databas" . Arkiverad från originalet 2012-06-10.- Nemoto W, Fukui K, Toh H (juni 2011). "GRIPDB - G -proteinkopplat receptorinteraktionspartners databas". J. Recept. Signaltransdukt. Res . 31 (3): 199–205. doi : 10.3109/10799893.2011.563312 . PMID 21410407 . S2CID 23109701 .