GPCR -oligomer - GPCR oligomer

Kristallografisk struktur av den mänskliga κ-opioidreceptorn homo dimer ( 4djh ) inbäddad i en tecknad bild av ett lipid tvåskikt . Varje protomer är individuellt regnbågsfärgad ( N-terminal = blå, C-terminal = röd). Receptorn är komplex med liganden JDTic som avbildas som en rymdfyllande modell (kol = vitt, syre = rött, kväve = blått).

En GPCR-oligomer är ett proteinkomplex som består av ett litet antal ( ὀλίγοι oligoi "några", μέρος méros "del, bit, komponent") av G-proteinkopplade receptorer (GPCR). Den hålls samman av kovalenta bindningar eller av intermolekylära krafter . De subenheter inom detta komplex kallas protomerer , medan osammanhängande receptorer kallas monomerer. Receptorhomomerer består av identiska protomerer, medan heteromerer består av olika protomerer.

Receptorhomodimerer - som består av två identiska GPCR - är de enklaste homomera GPCR -oligomererna . Receptor -heterodimerer - som består av två olika GPCR - är de enklaste heteromera GPCR -oligomererna.

Förekomsten av receptor oligomerer är ett allmänt fenomen, vars upptäckt har ersatt den rådande paradigmatiska konceptet av funktionen av receptorer som vanligt monomerer, och har långtgående implikationer för förståelsen av neurobiologiska sjukdomar såväl som för utvecklingen av läkemedel.

Upptäckt

Under lång tid antogs att receptorer överförde sina effekter uteslutande från sina grundläggande funktionsformer - som monomerer. Den första ledtråden till förekomsten av GPCR-oligomerer går tillbaka till 1975 då Robert Lefkowitz observerade att β-adrenoceptorer uppvisar negativ bindande kooperativitet . I början av 1980-talet antogs det att receptorer kan bilda större komplex , den så kallade mosaikformen, där två receptorer kan interagera direkt med varandra. Massbestämning av β-adrenoceptorer (1982) och muskarinreceptorer (1983) stödde förekomsten av homodimer eller tetrameriska komplex. År 1991 observerades fenomenet receptoröverhörning mellan adenosin A 2A (A2A) och dopamin D 2 -receptor (DRD2), vilket tyder på bildning av heteromerer. Även om det ursprungligen trodde att det var en receptor- heterodimer , bestämde en granskning från 2015 att A2A-DRD2-heteromeren är en heterotetramer som består av A2A- och DRD2-homodimerer (dvs två adenosin A2A-receptorer och två dopamin D2-receptorer). Maggio och medarbetare visade i 1993 förmågan hos muskarina M 3 -receptorn och a2C-adrenoceptor till heterodimerisera. Det första direkta beviset på att GPCR: er fungerade som oligomerer in vivo kom från Overton och Blumer år 2000 genom analys av fluorescensresonansenergiöverföring ( FRET ) av α-faktorreceptorn i jäst Saccharomyces cerevisiae . År 2005 lämnades ytterligare bevis för att receptoroligomisering spelar en funktionell roll i en levande organism med regulatoriska konsekvenser. Kristallstrukturen för CXCR4 -dimeren publicerades 2010.

Konsekvenser av oligomerisering

GPCR oligomerer består av receptor dimerer , trimerer , tetramerer , och komplex av högre ordning. Dessa oligomerer är enheter med egenskaper som kan skilja sig från monomerernas på flera sätt. En receptors funktionella karaktär är beroende av dess tertiära eller kvartära struktur. Inom de komplexa protomererna fungerar som allosteriska modulatorer för en annan. Detta får konsekvenser för:

  • tillförsel av cellytan med receptorer
  • ligandbindningen vid motsvarande bindningsställen
  • den G-proteinkoppling
  • den GPCR-medierade signaltransduktionen
  • ändra desensibiliseringsprofilen
  • tendensen till endocytos och internalisering
  • receptors post-endocytotiska öde

Upptäckt

Det finns olika metoder för att detektera och observera GPCR -oligomerer.

Se även

Referenser

Vidare läsning

externa länkar