Bisfosfonat - Bisphosphonate
Bisfosfonater är en klass av läkemedel som förhindrar förlust av bentäthet , som används för att behandla osteoporos och liknande sjukdomar. De är de vanligast förskrivna läkemedlen som används för att behandla osteoporos. De kallas bisfosfonater eftersom de har två fosfonater ( PO (OH)
2) grupper. De kallas alltså också difosfonater ( bis- eller di- + fosfonat ).
Bevis visar att de minskar risken för fraktur hos postmenopausala kvinnor med osteoporos.
Benvävnad genomgår konstant ombyggnad och hålls i balans ( homeostas ) genom att osteoblaster skapar ben och osteoklaster förstör ben. Bisfosfonater hämmar matsmältningen av ben genom att uppmuntra osteoklaster att genomgå apoptos eller celldöd och därigenom sakta ner benförlusten.
Användningen av bisfosfonater inkluderar förebyggande och behandling av osteoporos , Pagets sjukdom i ben , metastasering av ben (med eller utan hyperkalcemi ), multipelt myelom , primär hyperparatyreoidism , osteogenesis imperfecta , fibrös dysplasi och andra tillstånd som uppvisar benbräcklighet.
Medicinsk användning
Bisfosfonater används för att behandla osteoporos , osteit deformans (Pagets sjukdom i benet), benmetastaser (med eller utan hyperkalcemi ), multipelt myelom och andra tillstånd som involverar bräckligt, brytbart ben.
Vid osteoporos och Pagets är de mest populära första linjens bisfosfonatläkemedel alendronat och risedronat . Om dessa är ineffektiva eller om personen utvecklar matsmältningsproblem kan intravenöst pamidronat användas. Strontiumranelat eller teriparatid används för eldfast sjukdom. Användningen av strontiumranelat är begränsad på grund av ökad risk för venös tromboembolism , lungemboli och allvarliga kardiovaskulära störningar, inklusive hjärtinfarkt . Hos postmenopausala kvinnor administreras ibland den selektiva östrogenreceptormodulatorn raloxifen istället för bisfosfonater. Bisfosfonater är fördelaktiga för att minska risken för ryggradsfraktur vid steroidinducerad osteoporos .
Postmenopausal osteoporos
Bisfosfonater rekommenderas som förstahandsbehandling för postmenopausal osteoporos.
Långvarig behandling med bisfosfonater ger effekter mot frakturer och benmineraltäthet som kvarstår i 3–5 år efter en första 3–5 års behandling. Bisfosfonatalendronatet minskar risken för frakturer i höft, ryggrads- och handled med 35-39%; zoledronat minskar risken för höftfrakturer med 38% och för ryggradsfrakturer med 62%. Risedronat har också visat sig minska risken för höftfrakturer.
Efter fem års medicinering via munnen eller tre års intravenös medicinering bland dem med låg risk kan behandlingen med bisfosfonat avbrytas. Hos dem med högre risk kan tio års medicinering via munnen eller sex års intravenös behandling användas.
Cancer
Bisfosfonater minskar risken för fraktur och benvärk hos personer med bröst-, lung- och andra metastaserande cancer samt hos personer med multipelt myelom. Vid bröstcancer finns blandade bevis om huruvida bisfosfonater förbättrar överlevnaden. En Cochrane -granskning från 2017 visade att för personer med tidig bröstcancer kan bisfosfonatbehandling minska risken för att cancern sprider sig till personens ben, men för personer som hade avancerad behandling med bisfosfonat av bröstcancer verkade det inte minska risken för att cancer sprider sig till benet. Biverkningar i samband med behandling med bisfosfonat för personer med bröstcancer är milda och sällsynta.
Bisfosfonater kan också minska dödligheten hos personer med multipelt myelom och prostatacancer.
Övrig
Bevis tyder på att användning av bisfosfonater skulle vara användbar vid behandling av komplext regionalt smärtsyndrom , ett neuroimmunproblem med höga MPQ-poäng, låg behandlingseffekt och symptom som kan inkludera regional osteoporos. Under 2009 var bisfosfonater "bland den enda medicinklassen som har överlevt placebokontrollerade studier som visar statistiskt signifikant förbättring (i CRPS) med terapi."
Bisfosfonater har använts för att minska frakturhastigheten hos barn med sjukdomen osteogenesis imperfecta och för att behandla otoskleros genom att minimera benförlust.
Andra bisfosfonater, inklusive medronat (R 1 = H, R 2 = H) och oxidronate (R 1 = H, R 2 = OH), blandas med radioaktivt teknetium och injiceras, som ett sätt att bild ben och detektera bensjukdom.
Biverkningar
Allmänning
Orala bisfosfonater kan orsaka magbesvär och inflammation och erosioner i matstrupen , vilket är huvudproblemet för orala N -innehållande preparat. Detta kan förhindras genom att sitta upprätt i 30 till 60 minuter efter att du tagit medicinen. Intravenösa bisfosfonater kan ge feber och influensaliknande symptom efter den första infusionen, vilket antas uppstå på grund av deras potential att aktivera humana γδ T-celler .
Bisfosfonater, när de administreras intravenöst för behandling av cancer, har associerats med osteonekros i käken (ONJ), med underkäken dubbelt så ofta som maxilla och de flesta fall inträffar efter högdos intravenös administrering som används för vissa cancerpatienter. Cirka 60% av fallen föregås av ett tandkirurgiskt ingrepp (som involverar benet), och det har föreslagits att bisfosfonatbehandling bör skjutas upp efter tandläkarbeten för att eliminera potentiella infektionsställen (användning av antibiotika kan annars anges före någon operation).
Ett antal fall av svår ben-, led- eller muskuloskeletal smärta har rapporterats, vilket föranlett märkningsändringar.
Vissa studier har identifierat användning av bisfosfonat som en riskfaktor för förmaksflimmer (AF), men metaanalys av dem finner motstridiga rapporter. Från och med 2008 rekommenderade US Food and Drug Administration ingen förändring av förskrivningen av bisfosfonater baserat på AF -problem. Nyare metaanalyser har funnit starka samband mellan användning av bisfosfonat och utveckling av AF, särskilt när det administreras intravenöst, men att en signifikant ökad risk för AF som krävde sjukhusinläggning inte hade en åtföljande ökad risk för stroke eller kardiovaskulär dödlighet.
Långsiktiga risker
I stora studier har kvinnor som tar bisfosfonater för osteoporos haft ovanliga frakturer ("bisfosfonatfrakturer") i lårbenet (lårbenet) i skaftet ( diafys eller sub-trochanterisk region) i benet, snarare än vid lårbenshalsen, vilket är den vanligaste platsen för fraktur. Dessa frakturer är dock sällsynta (12 av 14 195 kvinnor) jämfört med de vanliga höftfrakturerna (272 av 14 195 kvinnor), och den totala minskningen av höftfrakturer orsakade av bisfosfonat är mer än ökningen av ovanliga skaftfrakturer. Det finns farhågor om att långsiktig användning av bisfosfonat kan leda till överdämpning av benomsättningen . Det antas att mikrosprickor i benet inte kan läka och så småningom förenas och föröka sig, vilket resulterar i atypiska frakturer. Sådana frakturer tenderar att läka dåligt och kräver ofta någon form av benstimulering, till exempel bentransplantation som en sekundär procedur. Denna komplikation är inte vanlig, och fördelen med total frakturreduktion gäller fortfarande. I de fall det finns oro för sådana frakturer är teriparatid potentiellt ett bra alternativ eftersom det inte orsakar så mycket skada som ett bisfosfonat gör genom att dämpa benomsättningen.
Tre metaanalyser har utvärderat om bisfosfonatanvändning är förknippad med en ökad risk för matstrupscancer. Två studier drog slutsatsen att det inte fanns några tecken på ökad risk.
Kemi och klasser
Alla bisfosfonatläkemedel delar en gemensam fosfor-kol-fosfor "ryggrad":
De två PO
3( fosfonat ) grupper kovalent kopplade till kol bestämmer både namnet " bisfosfonat " och läkemedlets funktion. Bis hänvisar till det faktum att det finns två sådana grupper i molekylen.
Den långa sidokedjan (R 2 i diagrammet) bestämmer de kemiska egenskaperna, verkningssättet och styrkan hos bisfosfonatläkemedel. Den korta sidokedjan (R 1 ), ofta kallad "kroken", påverkar främst kemiska egenskaper och farmakokinetik .
Se kvävehaltiga och icke-kvävehaltiga avsnitt i verkningsmekanism nedan.
Farmakokinetik
Av bisfosfonatet som resorberas (från oralt preparat) eller infunderas (för intravenösa läkemedel) utsöndras cirka 50% oförändrat av njurarna. Resten har en mycket hög affinitet för benvävnad och adsorberas snabbt på benytan. När bisfosfonater är i ben, de har en mycket lång elimineringshalveringstid som kan överstiga tio år.
Handlingsmekanism
Bisfosfonater är strukturellt liknar pyrofosfat , men med en central kolatom som kan ha upp till två substituenter (R 1 och R 2 ) i stället för en syreatom. Eftersom en bisfosfonatgrupp efterliknar strukturen hos pyrofosfat kan den hämma aktivering av enzymer som använder pyrofosfat.
Specificiteten hos bisfosfonatbaserade läkemedel kommer från de två fosfonatgrupperna (och möjligen en hydroxyl vid R 1 ) som arbetar tillsammans för att koordinera kalciumjoner. Bisfosfonatmolekyler binder företrädesvis till kalciumjoner . Det största lagret av kalcium i människokroppen finns i ben, så bisfosfonater ackumuleras till en hög koncentration endast i ben.
Bisfosfonater, när de är fästa vid benvävnad, frigörs av osteoklaster , bencellerna som bryter ner benvävnad. Bisfosfonatmolekyler fäster sedan till och går in i osteoklaster där de stör intracellulära enzymatiska funktioner som behövs för benresorption.
Det finns två klasser av bisfosfonatföreningar: icke-kvävehaltiga (inget kväve i R 2 ) och kvävehaltigt (R 2 innehåller kväve). De två typerna av bisfosfonater fungerar olika för att döda osteoklaster.
| Klass | namn | R 1 | R 2 | Relativ styrka (vs Etidronate = 1) |
|---|---|---|---|---|
| Etidronat (Didronel) | ÅH | CH 3 | 1 | |
| Clodronate (Bonefos, Loron) | Cl | Cl | 10 | |
| Tiludronat (Skelid) | H | p -klorfenyltio | 10 | |
| Pamidronat (APD, Aredia) | ÅH | (CH 2 ) 2 NH 2 | 100 | |
| Neridronat (Nerixia) | ÅH | (CH 2 ) 5 NH 2 | 100 | |
| Olpadronat | ÅH | (CH 2 ) 2 N (CH 3 ) 2 | 500 | |
| Alendronat (Fosamax) | ÅH | (CH 2 ) 3 NH 2 | 500 | |
| Ibandronate (Boniva - USA, Bonviva - Asien) | ÅH | (CH 2 ) 2 N (CH 3 ) (CH 2 ) 4 CH 3 | 1000 | |
| Risedronat (Actonel) | ÅH | 3-pyridylmetyl | 2000 | |
| Zoledronat (Zometa, Aclasta) | ÅH | 1 H- imidazol-1-ylmetyl | 10000 |
Icke-kvävehaltigt
De icke-kvävehaltiga bisfosfonaterna (difosfonater) metaboliseras i cellen till föreningar som ersätter den terminala pyrofosfatdelen av ATP och bildar en icke-funktionell molekyl som konkurrerar med adenosintrifosfat (ATP) i cellulär energimetabolism. Osteoklasten initierar apoptos och dör, vilket leder till en total minskning av nedbrytningen av ben. Denna typ av bisfosfonat har överlag mer negativa effekter än den kvävehaltiga gruppen och förskrivs mycket sällan.
Kvävehaltig
Kvävebisfosfonater verkar på benmetabolism genom att binda och blockera enzymet farnesyldifosfatsyntas (FPPS) i HMG-CoA-reduktasvägen (även känd som mevalonatvägen).
Bisfosfonater som innehåller isopren kedjor i R 1 eller R 2 läge kan förläna specificitet för hämning av GGPS1 .
Avbrott i HMG CoA-reduktasvägen vid nivån av FPPS förhindrar bildandet av två metaboliter ( farnesol och geranylgeraniol ) som är väsentliga för att ansluta några små proteiner till cellmembranet . Detta fenomen är känt som prenylering och är viktigt för korrekt sub-cellulär proteinhandel (se " lipidförankrat protein " för principerna för detta fenomen).
Även om inhibering av proteinprenylering kan påverka många proteiner som finns i en osteoklast , har avbrott i lipidmodifieringen av Ras , Rho , Rac -proteiner spekulerats för att ligga till grund för effekterna av bisfosfonater. Dessa proteiner kan påverka både osteoklastogenes, cellöverlevnad och cytoskeletal dynamik. I synnerhet är cytoskelettet avgörande för att upprätthålla den "rufsiga gränsen" som krävs för kontakt mellan en resorberande osteoklast och en benyta.
Statiner är en annan klass av läkemedel som hämmar HMG-CoA-reduktasvägen. Till skillnad från bisfosfonater binder statiner inte till benytor med hög affinitet och är därför inte specifika för ben. Vissa studier har dock rapporterat en minskad frakturhastighet (en indikator på osteoporos ) och/eller en ökad benmineraltäthet hos statinanvändare. Statins totala effekt vid behandling av osteoporos är fortfarande kontroversiell.
Historia
Bisfosfonater utvecklades på 1800 -talet men undersöktes först på 1960 -talet för användning vid störningar i benmetabolism. Deras icke-medicinska användning var att mjuka upp vatten i bevattningssystem som används i apelsinlundar. Den inledande motiveringen för deras användning hos människor var deras potential att förhindra upplösning av hydroxylapatit , det huvudsakliga benmineralet, och därmed stoppa benförlust. På 1990 -talet demonstrerades deras verkliga verkningsmekanism med den första lanseringen av alendronat av Merck & Co.