Aromatisk L -aminosyra dekarboxylas -Aromatic L-amino acid decarboxylase

Aromatiskt L -aminosyra -dekarboxylas (DOPA -dekarboxylas)
DOPA decarboxylase dimer 1JS3.png
Banddiagram över en DOPA -dekarboxylasdimer .
Identifierare
EG -nr. 4.1.1.28
CAS -nr. 9042-64-2
Databaser
IntEnz IntEnz -vy
BRENDA BRENDA -inträde
ExPASy NiceZyme -vy
KEGG KEGG -post
MetaCyc Metabolisk väg
PRIAM profil
PDB -strukturer RCSB PDB PDBe PDBsum
Genontologi AmiGO / QuickGO
DOPA -dekarboxylas (aromatiskt L -aminosyra -dekarboxylas)
Identifierare
Symbol DDC
NCBI -gen 1644
HGNC 2719
OMIM 107930
RefSeq NM_000790
UniProt P20711
Övrig data
EG -nummer 4.1.1.28
Ställe Chr. 7 s11

Aromatisk L -aminosyra-dekarboxylas ( AADC eller AAAD ), även känd som DOPA-dekarboxylas ( DDC ), tryptofan-dekarboxylas , och 5-hydroxitryptofan-dekarboxylas , är ett lyas enzym ( EC 4.1.1.28 ).

Mekanism

Enzymet använder pyridoxalfosfat (PLP), den aktiva formen av vitamin B 6 , som en kofaktor . PLP är avgörande för mekanismen för dekarboxylering i AADC. I det aktiva enzymet är PLP bundet till lysin -303 av AADC som en Schiff -bas . Vid substratbindning förskjuts Lys-303 av substratets amin . Detta placerar karboxylatet av substratet inom det aktiva stället så att dekarboxylering gynnas. Dekarboxylering av substratet ger en kinonoidmellanprodukt, som därefter protoneras för att producera en Schiff -basaddukt av PLP och den dekarboxylerade produkten. Lys-303 kan sedan regenerera den ursprungliga Schiff-basen, släppa produkten samtidigt som den behåller PLP.

Genom att undersöka denna PLP-katalyserade dekarboxylering har det upptäckts att det finns en skillnad i koncentration och pH- beroende mellan substrat. DOPA dekarboxyleras optimalt vid pH 5,7 och en PLP-koncentration på 0,125 mM, medan förutsättningarna för optimal 5-HTP- dekarboxylering befanns vara pH 8,3 och 0,3 mM PLP.

Mekanism för aromatiskt L-aminosyra-dekarboxylas

Strukturera

Aromatiskt L-aminosyra-dekarboxylas är aktivt som en homodimer . Före tillsats av pyridoxalfosfat -kofaktorn existerar apoenzymet i en öppen konformation. Vid kofaktorbindning sker en stor strukturell transformation när subenheterna drar sig närmare och stänger det aktiva stället. Denna konformationsförändring resulterar i det aktiva, slutna holoenzyemet.

I PLP-bristande murina modeller har det observerats att dopaminnivåer inte avviker signifikant från PLP-kompletterade prover; koncentrationen av serotonin i den bristande hjärnmodellen var emellertid signifikant. Denna variabla effekt av PLP-brist indikerar möjliga isoformer av AADC med differentiell substratspecificitet för DOPA och 5-HTP. Dialysstudier tyder också på att den potentiella isoform som är ansvarig för DOPA-dekarboxylering har en större bindningsaffinitet för PLP än 5-HTP-dekarboxylas.

Förordning

AADC-reglering, särskilt när det gäller L-DOPA-dekarboxylering, har studerats utförligt. AADC har flera bevarade proteinkinas A (PKA) och proteinkinas G igenkänningsställen, med resterna S220, S336, S359, T320 och S429 alla som potentiella fosfatacceptorer. In vitro -studier har bekräftat att PKA och PKG båda kan fosforylera AADC, vilket orsakar en signifikant ökning av aktiviteten. Dessutom har dopaminreceptorantagonister visat sig öka AADC -aktivitet i gnagarmodeller, medan aktivering av vissa dopaminreceptorer undertrycker AADC -aktivitet. Sådan receptormedierad reglering är bifasisk, med en initial korttidsaktivering följt av långsiktig aktivering. Den kortsiktiga aktiveringen antas fortsätta genom kinasaktivering och efterföljande fosforylering av AADC, medan känsligheten för långsiktig aktivering för proteinoversättningshämmare föreslår reglering av mRNA -transkription .

Reaktioner

AADC katalyserar flera olika dekarboxyleringsreaktioner :

Vissa av dessa reaktioner tycks dock inte bära mycket eller någon biologisk betydelse. Till exempel biosyntetiseras histamin strikt via enzymet histidindekarboxylas hos människor och andra organismer.

Biosyntetiska vägar för katekolaminer och spåraminer i den mänskliga hjärnan
Bilden ovan innehåller klickbara länkar
Hos människor härrör katekolaminer och fenetylaminerga spåraminer från aminosyran L-fenylalanin .
Människans serotoninbiosyntesväg

Klinisk relevans

Vid normal dopamin och serotonin (5-HT) neurotransmittersyntes är AADC inte det hastighetsbegränsande steget i någon av reaktionerna. AADC blir emellertid det hastighetsbegränsande steget för dopaminsyntes hos patienter som behandlas med L- DOPA (t.ex. vid Parkinsons sjukdom ) och det hastighetsbegränsande steget för serotoninsyntes hos personer som behandlas med 5-HTP (t.ex. vid mild depression eller dystymi ). AADC hämmas av karbidopa utanför blod -hjärnbarriären för att hämma för tidig omvandling av L -DOPA till dopamin vid behandling av Parkinson .

Hos människor är AADC också det hastighetsbegränsande enzymet vid bildning av spåraminer . Aromatisk brist på l-aminosyra decarboxylas är associerad med olika symptom som svår utvecklingsfördröjning, okulogyriska kriser och autonom dysfunktion. Det molekylära och kliniska spektrumet av AAAC -brist är heterogent. Det första fallet av AADC -brist beskrevs i tvillingbröder 1990. Patienter kan behandlas med dopaminagonister , MAO -hämmare och pyridoxin ( vitamin B 6 ). Klinisk fenotyp och respons på behandlingen är varierande och det långsiktiga och funktionella resultatet är okänt. För att ge en grund för att förbättra förståelsen av epidemiologin, genotyp -fenotypkorrelation och utfall av dessa sjukdomar deras inverkan på patienternas livskvalitet och för utvärdering av diagnostiska och terapeutiska strategier inrättades ett patientregister av den icke -kommersiella internationella arbetsgruppen för Neurotransmitterrelaterade störningar (iNTD).

Immunhistokemiska studier har avslöjat att AADC uttrycks i olika neuronala celltyper, såsom serotonerga och katekolaminerga neuroner. Neuroner som uttrycker AADC men inte anses klassiska monoaminerga cellneuroner kallas D -celler. Celler som är immunreaktiva för AADC har också hittats i den mänskliga hjärnstammen . Dessa celler inkluderar melaninpigmenterade celler som typiskt betecknas som katekolaminerga och kan också vara serotonerga. Betydande lokalisering av dopaminerga celler som också är immunoreaktiva för AADC rapporteras i substantia nigra , ventral tegmentalområdet och den mesencefaliska retikulära formationen . Till skillnad från tidigare rapporter om djurmodeller är det osannolikt att icke -aminerga (D -celler) observeras i den mänskliga hjärnan.

Genetik

Den gen som kodar för enzymet kallas DDC ligger på kromosom 7 i människor. Den består av 15 exoner som kodar för ett protein med 480 aminosyror . Enstaka nukleotidpolymorfismer och andra genvariationer har undersökts i relation till neuropsykiatriska störningar , till exempel en enbaserad parradering vid 601 och en radering med fyra baser vid 722–725 i exon 1 i relation till bipolär sjukdom och autism . Ingen direkt korrelation mellan genvariation och autism hittades.

Mer än 50 mutationer av DDC har korrelerats med AADC -brist. Detta tillstånd är vanligast i Asien, förmodligen på grund av grundareffekten.

Alternativa splitsningshändelser och promotorer har observerats som leder till olika former av AADC -enzymet. Unik användning av vissa promotorer leder till transkription av endast det första exonet för att producera en extra neuronal isoform , och splitsning av exon 3 leder till en produkt som saknar enzymatisk aktivitet. Analyser via svinprover har belyst två AADC -isoformer - som härrör från uteslutning av exon 5 och exoner 5 och 6 - som saknar en del av dekarboxyleringsdomänen.

Se även

Referenser

externa länkar