Adaptiv klinisk prövning - Adaptive clinical trial

En adaptiv klinisk prövning är en klinisk prövning som utvärderar en medicinsk utrustning eller behandling genom att observera deltagarnas resultat (och eventuellt andra åtgärder, såsom biverkningar) på ett föreskrivet schema, och ändra parametrar i testprotokollet i enlighet med dessa observationer. Anpassningsprocessen fortsätter i allmänhet under hela försöket, enligt vad som föreskrivs i försöksprotokollet. Modifieringar kan inkludera dosering, provstorlek, läkemedel som genomgår prövning, kriterier för patientval och "cocktail" -blandning. I vissa fall har prövningar blivit en pågående process som regelbundet lägger till och tappar behandlingar och patientgrupper när mer information samlas in. Det viktigaste är att prövningsprotokollet ställs in innan försöket börjar; protokollet förspecificerar anpassningsschemat och processerna.

Målet med en adaptiv prövning är att snabbare identifiera läkemedel eller enheter som har en terapeutisk effekt och att nollställa patientpopulationer som läkemedlet är lämpligt för. En viktig ändring är att justera doseringsnivåerna. Traditionellt övervägs icke-negativa patientreaktioner förrän en prövning är klar.

Problemet med adaptiv klinisk prövningsdesign är mer eller mindre exakt banditproblemet som det studerades inom förstärkningslärande .

Historia

År 2004 introducerades ett Strategic Path Initiative av USA: s Food and Drug Administration (FDA) för att ändra hur läkemedel reser från lab till marknad. Detta initiativ syftade till att hantera de höga nedsläppsnivåer som observerades i den kliniska fasen. Det försökte också erbjuda utredare flexibilitet för att hitta den optimala kliniska nyttan utan att påverka studiens giltighet. Adaptiva kliniska prövningar kom ursprungligen under denna regim.

FDA utfärdade utkast till vägledning om adaptiv testdesign 2010. År 2012 rekommenderade presidentens råd för rådgivare om vetenskap och teknik (PCAST) att FDA "kör pilotprojekt för att utforska adaptiva godkännandemekanismer för att generera bevis under hela livscykeln för ett läkemedel från läkemedlet. premarket genom postmarknadsfasen. " Även om det inte var specifikt relaterat till kliniska prövningar, rekommenderade rådet också att FDA "fullt ut utnyttjar accelererat godkännande för alla läkemedel som uppfyller den lagstadgade standarden för att tillgodose ett otillfredsställt behov av en allvarlig eller livshotande sjukdom och visa en inverkan på en annan klinisk slutpunkt än överlevnad eller irreversibel sjuklighet, eller på en surrogatmått, sannolikt att förutsäga klinisk nytta. "

Under perioden 2007–2009 körde Institutionen för biostatistik vid MD Anderson Cancer Center 89 Bayesianska adaptiva prövningar, 36% av det totala antalet designade av fakulteten.

FDA Adaptive Trial Design Guidance

FDA-vägledningen för adaptiv prövningsdesign [1] är ett dokument på 50 sidor som omfattar omfattande och viktiga ämnen ”såsom ... vilka aspekter av adaptiva designförsök (dvs. kliniska, statistiska, reglerande) kräver särskild övervägande, .. .När man ska interagera med FDA när man planerar och genomför adaptiva designstudier, ... vilken information som ska inkluderas i den adaptiva designen för FDA -granskning, och ... frågor att tänka på vid utvärderingen av en slutförd adaptiv designstudie. ” Försök har gjorts att ta ut vägledningen och göra den mer tillgänglig [2] .

Bayesianska mönster

Enligt FDA: s riktlinjer kan en adaptiv Bayesiansk klinisk prövning innefatta:

  • Interim ser ut att stoppa eller justera patientuppsamling
  • Interim ser ut att bedöma stoppa försöket tidigt antingen för framgång, meningslöshet eller skada
  • Att vända hypotesen om icke-underlägsenhet till överlägsenhet eller vice versa
  • Tappa armar eller doser eller justera doser
  • Ändring av randomiseringshastigheten för att öka sannolikheten för att en patient tilldelas den lämpligaste behandlingen (eller Arm i modellen Multi-Armed Bandit )

Det bayesiska ramverket Continuous Individualized Risk Index som är baserat på dynamiska mätningar från cancerpatienter kan effektivt användas för adaptiva försöksdesigner.

Logistik

Logistiken för att hantera traditionella, fastformade kliniska prövningar är ganska komplex. Att anpassa designen när resultaten kommer ökar komplexiteten i design, övervakning, läkemedelsförsörjning, datafångst och randomisering. Men enligt PCAST ​​"Ett tillvägagångssätt är att fokusera studier på specifika delmängder av patienter som sannolikt kommer att dra nytta, identifierade baserat på validerade biomarkörer. I vissa fall kan användningen av lämpliga biomarkörer göra det möjligt att dramatiskt minska provstorleken som krävs för att uppnå statistisk signifikans - till exempel från 1500 till 50 patienter. "

Sjukdomsmål

Bröstcancer

En adaptiv försöksdesign gjorde det möjligt för två experimentella bröstcancerläkemedel att ge lovande resultat efter bara sex månaders test, mycket kortare än vanligt. Forskare utvärderade resultaten medan rättegången pågick och fann att cancer hade utrotats i mer än hälften av en grupp patienter. Rättegången, känd som I-Spy 2 , testade 12 experimentella läkemedel.

I-SPY 1

För sin föregångare I-SPY 1 samarbetade 10 cancercentra och National Cancer Institute (NCI SPORE-programmet och NCI Cooperative-grupperna) för att identifiera svarsindikatorer som bäst skulle förutsäga överlevnad för kvinnor med högriskbröstcancer. Under 2002–2006 övervakade studien 237 patienter som genomgick neoadjuvant behandling före operationen. Iterativa MR- och vävnadsprover övervakade patienternas biologi till kemoterapi som ges i en neoadjuvant miljö eller förkirurgisk miljö. Att utvärdera kemoterapins direkta påverkan på tumörvävnad tog mycket mindre tid än att övervaka resultaten hos tusentals patienter under långa tidsperioder. Tillvägagångssättet hjälpte till att standardisera avbildning och tumörprovtagningsprocesser och ledde till miniatyriserade analyser. Viktiga fynd inkluderade att tumörsvar var en bra förutsägare för patientens överlevnad och att tumörkrympning under behandlingen var en bra förutsägare för långsiktigt resultat. Det viktigaste är att de allra flesta tumörer identifieras som högrisk genom molekylär signatur. Men heterogenitet inom denna grupp kvinnor och mätning av respons inom tumörundertyper var mer informativ än att se gruppen som helhet. Inom genetiska signaturer verkar reaktionsnivån på behandlingen vara en rimlig förutsägare för resultatet. Dessutom har dess delade databas ökat förståelsen för läkemedelssvar och genererat nya mål och agenter för efterföljande testning.

I-SPY 2

I-SPY 2 är en adaptiv klinisk prövning av behandlingar med flera fas 2-behandlingar kombinerat med standard kemoterapi. I-SPY 2 länkade 19 akademiska cancercentra, två samhällscentra, FDA, NCI, läkemedels- och bioteknikföretag, patientförespråkare och filantropiska partners. Rättegången är sponsrad av Biomarker Consortium of the Foundation for the NIH (FNIH) och är samledd av FNIH och QuantumLeap Healthcare Collaborative. I-SPY 2 utformades för att utforska hypotesen att olika kombinationer av cancerterapier har olika grad av framgång för olika patienter. Konventionella kliniska prövningar som utvärderar post-kirurgiskt tumörsvar kräver en separat studie med långa intervall och stora populationer för att testa varje kombination. Istället är I-SPY 2 organiserad som en kontinuerlig process. Den utvärderar effektivt flera terapiregimer genom att förlita sig på prediktorerna som utvecklats i I-SPY 1 som snabbt hjälper till att avgöra om patienter med en viss genetisk signatur kommer att svara på en given behandlingsregim. Rättegången är adaptiv genom att utredarna lär sig när de går och inte fortsätter behandlingar som verkar vara ineffektiva. Alla patienter kategoriseras baserat på vävnads- och bildmarkörer som samlats in tidigt och iterativt (en patients markörer kan förändras med tiden) under hela försöket, så att tidiga insikter kan vägleda behandlingar för senare patienter. Behandlingar som visar positiva effekter för en patientgrupp kan överföras till bekräftande kliniska prövningar, medan de som inte gör det kan snabbt ställas på sidan. Viktigare är att bekräftande prövningar kan fungera som en väg för FDA Accelerated Approval . I-SPY 2 kan samtidigt utvärdera kandidater som utvecklats av flera företag, eskalera eller eliminera läkemedel baserat på omedelbara resultat. Att använda en enda standardarm för jämförelse för alla kandidater i rättegången sparar betydande kostnader jämfört med individuella fas 3 -prövningar. All data delas över branschen. Från och med januari 2016 jämför I-SPY 2 11 nya behandlingar mot "standardterapi" och beräknas slutföras i september 2017. Vid mitten av 2016 hade flera behandlingar valts ut för senare skeden.

Alzheimers

Forskare planerar att använda en adaptiv testdesign för att påskynda utvecklingen av behandlingar mot Alzheimers sjukdom , med en budget på 53 miljoner euro. Den första rättegången under initiativet förväntades börja 2015 och omfatta ett tiotal företag.

Risker

Kortare prövningar kanske inte avslöjar långsiktiga risker, till exempel att cancer återkommer.

Se även

Referenser

Källor

externa länkar