Tetrasomi X - Tetrasomy X
| Tetrasomi X | |
|---|---|
| Andra namn | 48, XXXX |
| Specialitet |
Medicinsk genetik 
|
| Symtom | Intellektuell funktionshinder, ansiktsdysmorfologi, hjärtfel, skelettavvikelser |
| Vanlig debut | Uppfattning |
| Varaktighet | Livslångt |
| Orsaker | Nondisjunction |
| Diagnostisk metod | Karyotyp |
| Differentiell diagnos | Trisomi X , pentasomi X , Downs syndrom |
Tetrasomi X , även känd som 48, XXXX , är en kromosomstörning där en kvinna har fyra, snarare än två, kopior av X-kromosomen . Det är förknippat med intellektuell funktionsnedsättning av varierande svårighetsgrad, karakteristiska ansiktsdrag, hjärtfel och skelettavvikelser. Tetrasomy X är ett sällsynt tillstånd, med cirka 100 fall erkända i medicinsk litteratur. prevalensberäkningar ligger mellan 1 av 85 000 och 1 av 100 000.
Tetrasomy X är i allmänhet inte ärvt, utan sker snarare via en slumpmässig händelse som kallas icke-disjunktion under utveckling av gamet eller zygote . Den formella termen för karyotypen som observerats i tetrasomi X är 48, XXXX, eftersom tillståndet typiseras av ett 48-kromosomkomplement snarare än de 46 kromosomer som observerats i normal mänsklig utveckling.
Presentation
Tetrasomy X har en varierande presentation med ett spektrum av svårighetsgrad och saknar uppenbara definierande kliniska avvikelser som kan leda till en definitiv diagnos i avsaknad av testning. Igenkännliga egenskaper innefattar ökad höjd och mild utvecklingsstörning ; den genomsnittliga höjden är 169 cm (5 ft 6 ett / två i) jämfört med en referenshöjd på cirka 162 cm (5 fot 4 i) för kvinnor i Anglosphere , medan en översyn av de första 27 kvinnor att få diagnosen tetrasomi X fann IQ: er från 30 till 101 med ett medelvärde på 62. Även om en viss grad av intellektuell funktionsnedsättning traditionellt är karakteristisk var två medicinskt rapporterade fall av normal intelligens, och patientorganisationer rapporterar medlemmar som bara drabbas av specifika inlärningssvårigheter såsom dyslexi . Tal- och språkfördröjningar kan associeras med tetrasomi X, även om frågan är oklar. vissa rapporter beskriver tal- och språkförmåga i linje med övergripande intelligens, medan andra beskriver problem oberoende av intelligens, särskilt med ämnen som har normal intelligens men betydande språkfördröjningar.
Ett antal ansikts- och muskuloskeletala anomalier är vanliga för alla aneuploidier av könskromosomerna , inklusive X-kromosompolysomi , såsom tetrasomi X. Epikantiska veck och hypertelorism (vidsträckta ögon) är frekventa ansiktsdrag. Flera rapporter har beskrivit de karakteristiska ansiktsdrag som "grova". Dessa dysmorfa egenskaper är relativt milda och "skiljer sig inte nödvändigtvis från mängden"; i allmänhet, är X-kromosom polysomy inte förknippat med allvarlig fysisk dysmorphism, även tetrasomi och pentasomy X tenderar att vara något mer märkbar i detta avseende än den mildare och mer frekventa trisomi X . Hypotoni , ofta svår och tidigt uppträdande, är en vanligt observerad muskuloskeletal abnormitet vid tetrasomi X. Clinodactyly , böjningen inåt av pinky finger och radioulnar synostosis , fusionen av de långa benen i underarmen, är frekventa. Tandavvikelser är associerade med syndromet, särskilt taurodontism . Dessa resultat är inte unika för tetrasomi X; epikantiska veck och hypertelorism ses i trisomi X , medan klinodactyly och radioulnar synostos är fynd som är vanliga för alla sexkromosomaneuploidier och taurodontism är vanligt i X-kromosompolysomi specifikt.
Hjärtfel av olika slag har associerats med syndromet, om än med oklar prevalens. En patientorganisation rapporterar att ungefär en tredjedel av fallen i sitt medlemskap hade medfödda hjärtfel, en större andel än rapporterad i medicinsk litteratur. De flesta medicinska rapporter om tetrasomi X är från 1960- och 1970-talet, vilket möjliggör att denna ökade rapporteringshastighet är relaterad till långvarig överlevnad hos spädbarn födda med medfödda hjärtfel. Ofta rapporterade hjärtfel inkluderar patent ductus arteriosus och ventrikulära septaldefekter . Njur- och urinblåsproblem har löst förknippats med syndromet, liksom epilepsi . Epilepsi vid sexkromosomaneuploidier är i allmänhet mild, mottaglig för behandling och försvagar ofta eller försvinner med tiden. Ett område av särskilt intresse är en potentiell koppling mellan tetrasomi X och autoimmuna sjukdomar , särskilt lupus , som har registrerats hos två kvinnor med tetrasomi X och verkar ha ökad prevalens när antalet X-kromosomer ökar.
Den psykologiska och beteendemässiga fenotypen för tetrasomi X är underskattad. Vissa rapporter beskriver flickor och kvinnor med tetrasomi X som vanligt lugna och trevliga, medan andra rapporterar emotionell labilitet och olämpligt beteende. Familjebakgrund och miljö har en betydande inverkan på beteendet, och fall med svår beteendefunktion har ofta dysfunktionella opåverkade släktingar. Uttrycksfulla språkfördröjningar och verkställande dysfunktion är vanliga varningar om beteendemässiga problem på grund av de svårigheter de orsakar för utbildning, yrkesmässig och social funktion. X-kromosompolysomi hos både män och kvinnor är känd för att vara förknippad med psykos , och ett fall är känt om en tjej med tetrasomi X och barndomsskizofreni . Föräldrarapporter beskriver barn och unga vuxna som i allmänhet är trevliga och kärleksfulla men ändå blyga, och som har problem som rör anfall av anfall, humörsvängningar och frustration över en oförmåga att kommunicera.
Tetrasomy X kan störa pubertets utveckling. Av de vuxna kvinnorna som registrerats med tetrasomi X har hälften haft normal pubertalsutveckling med menarche vid lämplig ålder, medan den andra hälften har haft någon form av pubertets dysfunktion, såsom primär amenorré , oregelbundna menstruationscykler eller ofullständig utveckling av sekundära könsegenskaper . För tidigt äggstocksfel , eller tidig klimakteriet , har registrerats. I trisomi X har tidig klimakterium inträffat mellan 19 och 40 år, medan det i tetrasomi X har registrerats så ung som 15. I tetrasomi X som för andra orsaker till för tidig klimakterium eller ofullständig pubertet har vissa författare rekommenderat hormonbyte terapi . Fertilitet vid tetrasomi X är möjlig och tre fall har rapporterats om kvinnor som föds barn. En kvinna hade två barn, ett med ett normalt kromosomkomplement och ett med Downs syndrom . Två kvinnor hade ett barn vardera; den ena hade en dotter med normala kromosomer, medan den andra hade en dödfödelse med en omphalocele .
Orsaker
Tetrasomi X, liksom andra aneuploidiska störningar, orsakas av en process som kallas icke-injektion . Nondisjunction uppstår när homologa kromosomer eller systerkromatider inte separerar ordentligt under meios , processen som producerar könsceller (ägg eller spermier) och resulterar i könsceller med för många eller för få kromosomer. I det specifika fallet med sexkromosomtetrasomi och pentasomi inträffar icke-disjunktion flera gånger med samma förälder; specifikt för tetrasomi X har alla kända fall ärvt antingen tre moderns X-kromosomer och en faderns eller fyra moderns X-kromosomer utan faderns bidrag. På grund av gapet i prevalens mellan de relaterade tillstånden 49, XXXXY , som har en liknande prevalens som tetrasomi X, och pentasomi X , vilket är mycket sällsynta, har det föreslagits att faderliga X-kromosomer ofta kan gå förlorade i aneuploidi på hög nivå. Nondisjunction kan också förekomma efter befruktningen, vilket ofta resulterar i en mosaik karyotyp.
Nondisjunction är relaterat till avancerad moderålder . I vanliga aneuploidier som Downs syndrom studeras förhållandet till moderns ålder omfattande. Det är emellertid mindre känt om det specifika sambandet mellan moderns ålder och tetrasomi X. I Klinefelters syndrom , den vanligaste och mest studerade könskromosomaneuploidin, ökar incidensen väsentligt när moderns ålder stiger.
Tetrasomi X är i allmänhet en slumpmässig förekomst och återkommer inte i samma familj. I sällsynta fall kan det vara relaterat till en mamma som har trisomi X , mosaik eller på annat sätt. Det orsakas inte av miljöfaktorer.
Diagnos och differentiell diagnos
Kromosom aneuploidier såsom tetrasomi X diagnostiseras via karyotyp . På grund av betydande potential för differentiell diagnos kan diagnos inte göras på grundval av enbart fenotyp.
Tetrasomy X har många möjligheter för differentiell diagnos, med flera andra tillstånd som överlappar fenotypen. En differentiell diagnos är trisomi X , där en kvinna har tre kopior av X-kromosomen. De två tillstånden har överlappande fenotyper med ett brett spektrum av svårighetsgrad. Båda är associerade med hypotoni , milda ansiktsavvikelser som hypertelorism och epikantiska veck , ökad höjd, för tidig ovariesvikt och viss minskning av intelligens. Fenotypen av tetrasomi X är emellertid i allmänhet allvarligare än den för trisomi X. Dessutom, medan båda i viss utsträckning är associerade med hög statur, är föreningen mycket starkare för trisomi X. Det kliniska porträttet görs mer komplext av möjligheten av mosaik , där både 47, XXX och 48, XXXX cellinjer är närvarande; sådana fall förekommer ofta, men inte säkert, närmare tetrasomi än trisomiprofil. Komplex 46, XX / 47, XXX / 48, XXXX mosaik har också rapporterats.
Pentasomi X , en karyotyp av fem X-kromosomer, är också en stor differentiell diagnos. Fenotypen för pentasomi X är liknande men i genomsnitt svårare. Intellektuell funktionshinder är allvarligare, med en genomsnittlig IQ på 50, och pubertetsfördröjning eller ofullständig pubertet verkar vanligare. Till skillnad från andra X-kromosompolysomier är pentasomi X associerad med kort statur . På liknande sätt är pentasomi X vanligtvis associerad med fynd som är sällsynta vid tetrasomi X, såsom mikrocefali och intrauterin tillväxtbegränsning . Fall av 48, XXXX / 49, XXXXX mosaik har rapporterats och kategoriseras ofta som fall av pentasomi X. Mer komplexa mosaiker har också rapporterats, såsom 47, XXX / 48, XXXX / 49, XXXXX och 45, X0 / 46, XX / 47, XXX / 48, XXXX / 49, XXXXX.
En ytterligare differentiell diagnos är i vissa fall Downs syndrom . Vissa fall av tetrasomi X har beskrivits som "en falsk luft av trisomi 21" (den underliggande kromosomala aneuploidin i Downs), och karyotypning som resulterat i en diagnos av tetrasomi X har utförts på grund av misstankar om Downs syndrom. Detta är dock bara en differentiell diagnos för en delmängd av fall, medan andra har mer normala fenotyper eller abnormiteter som är oförenliga med Down-profilen. Ärendet kompliceras av iakttagelsen att ett antal kvinnor med X-kromosompolysomi, inklusive tetrasomi X, har fått barn med Downs syndrom.
Prognos
Den långsiktiga prognosen för tetrasomi X verkar generellt sett god. Medan den förväntade livslängden är oklar, har patienter diagnostiserats i 50- och 60-talen, och långvarig uppföljning av enskilda fall visar ett hälsosamt åldrande med god fysisk hälsa. Vissa kvinnor lever helt oberoende liv, medan andra kräver mer ihållande stöd från föräldrar och vårdgivare, vilket överensstämmer med andra syndrom med intellektuell funktionsnedsättning av jämförbar svårighetsgrad. Flickor och kvinnor med tetrasomi X och goda resultat kännetecknas av stödjande familjemiljöer och stark personlig förespråkande för deras framgång; "Barnen har utsatts för många olika aktiviteter och upplevelser och berömts för sina styrkor, medan deras begränsningar och förseningar minimeras."
Epidemiologi
Endast cirka 100 kända fall av tetrasomi X diagnostiseras. Med tanke på den variabla fenotypen anser tetrasomi X-stödorganisationer och forskare att det troligtvis finns fler fall som inte har kommit till läkarvård. Detta är vanligt för alla sexkromosomaneuploidier, som har mycket låga diagnosnivåer jämfört med deras totala befolkningsprevalens. Sammantaget förekommer sexkromosomstetrasomi och pentasomi hos 1 av 18 000 till 1 av 100 000 manliga levande födda och är något sällsynta hos kvinnor. Förhållanden med samma antal diagnostiserade fall har uppskattade befolkningsprevalenser på cirka 1 av 85 000 till 1 av 100 000.
Tetrasomi X förekommer bara hos kvinnor, eftersom Y-kromosomen i de flesta fall är nödvändig för manlig sexuell utveckling.
Historia
Tetrasomy X registrerades första gången 1961 i två intellektuellt funktionshindrade kvinnor bosatta på en institution. Det sena 1950-talet och början av 1960-talet var en period av frekvent konstaterande av tidigare okända sexkromosomaneuploidier, med upptäckten av 48, XXXX-karyotypen som var 45, X0 , 47, XXY och 47, XXX 1959, 48, XXYY 1960 och 47, XYY samma år. En av de två kvinnorna som först diagnostiserades med tetrasomi X följdes upp tjugo-sex år senare i hennes sena femtiotal, då hon hade lämnat institutionen och bodde hos sin syster; hon hade god fysisk hälsa, hade upplevt menarche och klimakteriet i typiska åldrar (14 och 50) och visade inga tecken på kognitiv nedgång.
Mycket av den medicinska litteraturen för tetrasomi X dateras till 1960- och 1970-talet, en era av särskilt intresse för och forskning om sexkromosomaneuploidi. Tidiga rapporter upptäcktes ofta under kromosomscreeningar i institutioner för intellektuellt funktionshindrade. Den tidiga preferensen för diagnos av sexkromosomaneuploidi i utvalda prover, som institutionens invånare och fångar, ledde ursprungligen till ett partiskt perspektiv på förhållandena som målade ett orimligt negativt porträtt av deras fenotyper och prognoser. Ytterligare forskning om könskromosomaneuploidi via icke selekterade prover såsom nyfödd screening möjliggjorde att större tillstånd såsom XYY-syndrom, Klinefeltersyndrom och trisomi X skulle kunna definieras på nytt med mer representativa fenotyper; sällsynta tillstånd såsom tetrasomi X konstaterades emellertid inte i några sådana studier, och därför fortsätter den medicinska litteraturen att beskriva fall som diagnostiserats på grund av utvecklings- eller beteendeproblem. Aspekter av de tidiga studierna förblir accepterade; ett förslag från 1969 att varje supernumerär X-kromosom minskar IQ med i genomsnitt 15 poäng används fortfarande som en ungefärlig tumregel.
Samhälle och kultur
Diagnosen av sexkromosomaneuploidier ökar, liksom antalet tillgängliga stöd för familjer. Sällsyntheten och variationen i tetrasomi X begränsar mängden tillgängligt specifikt stöd, men stora kromosomstörningsorganisationer tjänar tillståndet och har medlemmar som är eller är associerade med människor med det.