Tyrosinkinas - Tyrosine kinase

Proteintyrosinkinas
Hck proteintyrosinkinas.png
pdb 2HCK , gjord i PyMOL
Identifierare
Symbol Pkinase_Tyr
Pfam PF07714
InterPro IPR001245
SMART TyrKc
PROSIT PDOC00629
SCOP2 1apm / SCOPe / SUPFAM
OPM superfamilj 186
OPM -protein 2k1k
CDD cd00192
Membranome 3

Ett tyrosinkinas är ett enzym som kan överföra en fosfatgrupp från ATP till tyrosinresterna av specifika proteiner inuti en cell. Den fungerar som en "på" eller "av" omkopplare i många mobilfunktioner.

Tyrosinkinaser tillhör en större klass av enzymer som kallas proteinkinaser som också fäster fosfater till andra aminosyror, såsom serin och treonin . Fosforylering av proteiner genom kinaser är en viktig mekanism för att kommunicera signaler inom en cell ( signaltransduktion ) och reglera cellulär aktivitet, såsom celldelning .

Proteinkinaser kan bli muterade, fastna i "på" -läget och orsaka oreglerad tillväxt av cellen, vilket är ett nödvändigt steg för utvecklingen av cancer. Därför är kinashämmare, såsom imatinib , ofta effektiva cancerbehandlingar.

De flesta tyrosinkinaser har ett associerat proteintyrosinfosfatas , vilket tar bort fosfatgruppen.

Reaktion

Diagram över aktiveringsprocessen.

Proteinkinaser är en grupp enzymer som har en katalytisk subenhet som överför gamma (terminal) fosfat från nukleosidtrifosfater (ofta ATP) till en eller flera aminosyrarester i ett proteinsubstrats sidokedja, vilket resulterar i en konformationsförändring som påverkar proteinfunktionen . Enzymerna indelas i två breda klasser, kännetecknade med avseende på substratspecificitet: serin/treoninspecifik och tyrosinspecifik (ämnet för denna artikel).

Fungera

Kinas är en stor familj av enzymer som är ansvariga för att katalysera överföringen av en fosforylgrupp från en nukleosidtrifosfatgivare, såsom ATP, till en acceptormolekyl. Tyrosinkinaser katalyserar fosforyleringen av tyrosinrester i proteiner. Fosforyleringen av tyrosinrester orsakar i sin tur en förändring i proteinets funktion som de innehåller.

Fosforylering vid tyrosinrester styr ett brett spektrum av egenskaper i proteiner såsom enzymaktivitet, subcellulär lokalisering och interaktion mellan molekyler. Tyrosinkinaser fungerar dessutom i många signaltransduktionskaskader där extracellulära signaler överförs genom cellmembranet till cytoplasman och ofta till kärnan , där genuttryck kan modifieras. Slutligen kan mutationer orsaka att vissa tyrosinkinaser blir konstitutivt aktiva, ett nonstop funktionellt tillstånd som kan bidra till initiering eller progression av cancer.

Tyrosinkinaser fungerar i en mängd olika processer, vägar och åtgärder och är ansvariga för viktiga händelser i kroppen. Receptortyrosinkinaserna fungerar vid transmembransignalering, medan tyrosinkinaser i cellen fungerar vid signaltransduktion till kärnan. Tyrosinkinasaktivitet i kärnan innefattar cellcykelkontroll och egenskaper hos transkriptionsfaktorer . På detta sätt är tyrosinkinasaktivitet faktiskt involverad i mitogenes eller inducering av mitos i en cell; proteiner i cytosolen och proteiner i kärnan fosforyleras vid tyrosinrester under denna process. Celltillväxt och reproduktion kan till viss del förlita sig på tyrosinkinas. Tyrosinkinasfunktion har observerats i kärnmatrisen , som inte omfattar kromatinet utan snarare kärnhöljet och en "fiberväv" som tjänar till att fysiskt stabilisera DNA. För att vara specifik verkar Lyn , en typ av kinas i Src -familjen som identifierades i kärnmatrisen, kontrollera cellcykeln . Src -familjens tyrosinkinaser är nära besläktade men visar en mängd olika funktioner. Roller eller uttryck för Sros -familjen tyrosinkinaser varierar signifikant beroende på celltyp, liksom under celltillväxt och differentiering. Tyrosinkinaser från Lyn och Src -familjen i allmänhet har varit kända för att fungera i signaltransduktionsvägar. Det finns bevis för att Lyn är lokaliserad vid cellmembranet; Lyn associeras både fysiskt och funktionellt med en mängd receptormolekyler.

Fibroblaster - en celltyp som syntetiserar den extracellulära matrisen och kollagenet och är involverad i sårläkning - som har transformerats av polyomaviruset har högre tyrosinaktivitet i den cellulära matrisen. Tyrosinkinasaktivitet har dessutom fastställts vara korrelerad till celltransformation . Det har också visats att fosforylering av ett medel-T-antigen på tyrosin också är associerat med celltransformation, en förändring som liknar celltillväxt eller reproduktion.

Överföringen av mekanisk kraft och regleringssignaler är ganska grundläggande för en levande organisms normala överlevnad. Proteintyrosinkinas spelar också en roll i denna uppgift. Ett proteintyrosinkinas kallat pp125 är sannolikt till hands vid påverkan av cellulära fokaladhesioner, vilket indikeras av en immunfluorescerande lokalisering av nämnda kinas. Fokal vidhäftning är makromolekylära strukturer som fungerar vid överföring av mekanisk kraft och regulatoriska signaler. Bland det vetenskapliga samfundet kallas pp125 också som FAK (fokal vidhäftningskinas), på grund av dess ovan nämnda närvaro i cellulära fokalvidhäftningar. Proteinet tyrosinkinas pp125 är ett av de viktigaste fosfotyrosininnehållande proteinerna i opåverkade (otransformerade) fågel- och gnagarfibroblastceller (fibroblastceller förklaras ovan i detalj). Fibroblaster är en celltyp som ansvarar för sårläkning och cellstruktur hos djur, bland ett antal andra relativt mindre men viktiga jobb som sker ofta eller ibland. Sekvensen och strukturen för pp125, jämfört med National Biomedical Research Foundation och GenBanks databaser, kan vara ganska unik, vilket innebär att det kan vara en ny medlem av proteintyrosinkinasfamiljen. Detta proteintyrosinkinas är upp till cirka 70% unikt jämfört med några andra proteintyrosinkinaser, en siffra som till skillnad från dem mellan faktiska medlemmar i en etablerad proteintyrosinkinasfamilj. Aminosyrasekvensen som observerades indikerar också att den är associerad med cytoplasman och dubbar den till en i en stor grupp av cytoplasmatiska proteintyrosinkinaser. Det upptäcktes när monoklonala antikroppar observerades för att känna igen det. Monoklonala antikroppar, från kycklingembryoceller transformerade av pp60v-src, känner igen sju olika fosfotyrosininnehållande proteiner. En av dessa monoklonala antikroppar, som heter 2A7, känner igen pp125, stöd för tanken att pp125 i själva verket är ett proteintyrosinkinas.

Cellproliferation, som förklaras i någon detalj ovan, kan till viss del förlita sig på tyrosinkinas. Tyrosinkinasfunktion har observerats i kärnmatrisen. Lyn, den typ av kinas som var den första som upptäcktes i kärnmatrisen, är en del av familjen tyrosinkinaser av Src, som kan finnas i kärnan av differentierande, kalciumprovocerade kertinocyter. Lyn, i kärnmatrisen, bland kärnhöljet och "fibrösa banan" som fysiskt stabiliserar DNA, befanns fungera i samband med matrisen. Det verkade också vara villkorat av cellcykeln. Lynproteinets bidrag till den totala tyrosinkinasaktiviteten i kärnmatrisen är dock okänd; eftersom Lyn extraherades endast delvis kunde en korrekt mätning av dess aktivitet inte hanteras. Indikationer som sådana är att enligt Vegesna et al. (1996) är Lyn -polypeptider associerade med tyrosinkinasaktivitet i kärnmatrisen. Den extraherade Lyn var enzymatiskt aktiv och erbjöd stöd för denna uppfattning.

Ytterligare en annan möjlig och sannolik roll för proteintyrosinkinas är den vid cirkulationssvikt och organdysfunktion orsakad av endotoxin hos råttor, där effekterna av hämmare tyrphostin och genistein är inblandade i proteintyrosinkinas. Signaler i omgivningen som mottas av receptorer i cellmembranen överförs till cellcytoplasman. Transmembransignalering på grund av receptortyrosinkinaser, enligt Bae et al. (2009), förlitar sig starkt på interaktioner, till exempel medierade av SH2 -proteindomänen; det har fastställts via experiment att SH2 -proteindomainselektiviteten är funktionell vid förmedling av cellulära processer som involverar tyrosinkinas. Receptortyrosinkinaser kan med denna metod påverka tillväxtfaktorreceptorsignalering. Detta är en av de mer grundläggande cellulära kommunikationsfunktionerna metazoans.

Förordning

Stora förändringar induceras ibland när tyrosinkinasenzymet påverkas av andra faktorer. En av faktorerna är en molekyl som är reversibelt bunden av ett protein, kallat en ligand. Ett antal receptortyrosinkinaser, men absolut inte alla, utför inte proteinkinasaktivitet förrän de ockuperas eller aktiveras av en av dessa ligander. Även om mer forskning tyder på att receptorer förblir aktiva inom endosomer, trodde man en gång att endocytos orsakad av ligander var händelsen som var ansvarig för processen i vilken receptorer inaktiveras. Aktiverade receptortyrosinkinasreceptorer internaliseras (återvinns tillbaka till systemet) på kort tid och levereras slutligen till lysosomer, där de blir arbetsgränsande katabolsyrahydrolaserna som deltar i matsmältningen. Internaliserade signalkomplex är involverade i olika roller i olika receptortyrosinkinasystem, vars specifika egenskaper undersöktes. Dessutom deltar ligander i reversibel bindning, med inhibitorer som binder icke-kovalent (hämning av olika typer utförs beroende på om dessa hämmare binder enzymet, enzym-substratkomplexet eller båda). Multivalens, som är ett attribut som särskilt intresserar vissa människor som är involverade i relaterad vetenskaplig forskning, är ett fenomen som kännetecknas av samtidig bindning av flera ligander placerade på en enhet till flera sammanfallande receptorer på en annan. I vilket fall som helst är bindningen av liganden till dess partner uppenbar på grund av de effekter som den kan ha på funktionaliteten hos många proteiner. Ligandaktiverade receptortyrosinkinaser, som de ibland kallas, visar ett unikt attribut. När en tyrosinreceptorkinas är bunden till dess ligand kan den binda till tyrosinkinas som finns i cellens cytosol.

Erytrocyter

Ett exempel på detta triggersystem i aktion är processen genom vilken bildning av erytrocyter regleras. Däggdjur har detta system, som börjar i njurarna där utvecklingssignalen produceras. Utvecklingssignalen, även kallad cytokin , är i detta fall erytropoietin. (Cytokiner är nyckelregulatorer för hematopoietisk cellproliferation och differentiering.) Erytropoietins aktivitet initieras när hematopoetiska cytokinreceptorer aktiveras. Vid erytrocytreglering är erytropoietin ett protein som innehåller 165 aminosyror som spelar en roll vid aktivering av det cytoplasmatiska proteinkinaset JAK. Resultaten av en del nyare forskning har också indikerat att de ovannämnda cytokinreceptorerna fungerar med medlemmar av JAK tyrosinkinasfamiljen . Cytokinreceptorerna aktiverar JAK -kinaserna. Detta resulterar sedan i fosforylering av flera signalproteiner som finns i cellmembranet. Detta påverkar därefter både stimulering av ligandmedierade receptorer och aktivering av intracellulär signalväg. Substrat för JAK -kinaser förmedlar vissa gensvar och mer. Processen är också ansvarig för att förmedla produktionen av blodkroppar. I detta fall binder erytropoietin till motsvarande plasmamembranreceptor och dimeriserar receptorn. Dimeren är ansvarig för att aktivera kinas JAK via bindning. Tyrosinrester belägna i erytropoietinreceptorns cytoplasmatiska domän fosforyleras följaktligen av det aktiverade proteinkinaset JAK. Sammantaget är detta också hur ett receptortyrosinkinas kan aktiveras av en ligand för att reglera erytrocytbildning.

Andra exempel

Ytterligare fall av faktor-påverkad proteintyrosinkinasaktivitet, liknande den här, finns. Ett adapterprotein såsom Grb2 kommer att binda till fosfat-tyrosinrester under påverkan av receptorproteinkinaser. Denna mekanism är en vanlig mekanism som framkallar protein-protein-interaktioner.

För att illustrera en extra omständighet har insulin-associerade faktorer bestämts för att påverka tyrosinkinas. Insulinreceptorsubstrat är molekyler som fungerar vid signalering genom att reglera insulinets effekter. Många receptorenzymer har nära besläktad struktur och receptortyrosinkinasaktivitet, och det har fastställts att det grundläggande eller prototypiska receptorenzymet är insulin. Insulinreceptorsubstrat IRS2 och IRS3 har var och en unik karakteristisk vävnadsfunktion och distribution som tjänar till att förbättra signalförmågan i vägar som initieras av receptortyrosinkinaser. Aktiverade IRS-1- molekyler förstärker signalen som skapas av insulin. Insulinreceptorsystemet verkar däremot minska effekten av endosomal signalering.

Det epidermala tillväxtfaktorreceptorsystemet , som sådant, har använts som ett mellanliggande exempel. Vissa signaler produceras från den verkliga cellytan i detta fall, men andra signaler verkar komma från endosomerna . Denna mängd funktioner kan vara ett sätt att skapa ligandspecifika signaler. Detta stöder tanken att trafficking, en term för modifiering av proteiner efter mRNA -translation, kan vara avgörande för funktionen av receptorsignalering.

Strukturera

Inkluderat i ett antal av de strukturella särdragen som kan kännas igen i alla proteintyrosinkinaser är ett ATP-bindningsställe, tre rester som antas vara associerade med funktionen hos den tredje fosfatgruppen (ofta kallad gamma-fosfatgruppen) hos en ATP -molekyl bunden till enzymet och en möjlig katalytisk plats för enzymet som är en aminosyra. Också mycket vanligt bland proteintyrosinkinaser är två peptidsekvenser.

Det finns över 100 3D -strukturer av tyrosinkinaser tillgängliga på Proteindatabanken . Ett exempel är PDB : 1IRK , kristallstrukturen för tyrosinkinasdomänen hos den humana insulinreceptorn .

Familjer

Tyrosinkinaserna är indelade i två huvudfamiljer:

Mer än 90 proteintyrosinkinaser (PTK) har hittats i det mänskliga genomet. De är indelade i två klasser, receptor och icke-receptortyrosinkinaser.

Receptor

Ytterligare information: receptortyrosinkinas

År 2004 var 58 receptortyrosinkinaser (RTK) kända, grupperade i 20 underfamiljer. De spelar en central roll i olika cellulära aktiviteter inklusive tillväxt (genom signalering av neurotrofiner), differentiering , metabolism, vidhäftning, motilitet, död. RTK består av en extracellulär domän som kan binda en specifik ligand, en transmembrandomän och en intracellulär katalytisk domän som kan binda och fosforylera utvalda substrat. Bindning av en ligand till den extracellulära regionen orsakar en rad strukturella omorganisationer i RTK som leder till dess enzymatiska aktivering. I synnerhet ger rörelse av vissa delar av kinasdomänen fri tillgång till adenosintrifosfat (ATP) och substratet till den aktiva platsen. Detta utlöser en kaskad av händelser genom fosforylering av intracellulära proteiner som slutligen överför ("transducerar") den extracellulära signalen till kärnan, vilket orsakar förändringar i genuttryck. Många RTK är inblandade i onkogenes , antingen genom genmutation eller kromosomtranslokation, eller helt enkelt genom överuttryck. I varje fall är resultatet ett hyperaktivt kinas som ger en avvikande, ligandoberoende, icke-reglerad tillväxtstimulans till cancercellerna .

Cytoplasmatisk/icke-receptor

Ytterligare information: Tyrosinkinas utan receptor

Hos människor finns det 32 ​​cytoplasmatiska proteintyrosinkinaser ( EC 2.7.10.2 ).

Det första icke-receptortyrosinkinas som identifierades var det v-src- onkogena proteinet. De flesta djurceller innehåller en eller flera medlemmar av familjen Src av tyrosinkinaser. Ett kyckling sarkomvirus befanns bära muterade versioner av den normala cellulära Src -genen. Den muterade v- src- genen har tappat den normala inbyggda hämningen av enzymaktivitet som är karakteristisk för cellulära SRC (c- src ) gener. SRC -familjemedlemmar har visat sig reglera många cellulära processer. Till exempel leder T-cell-antigenreceptorn till intracellulär signalering genom aktivering av Lck och Fyn , två proteiner som strukturellt liknar Src .

Klinisk signifikans

Huvudartikel: Proteinkinashämmare

Tyrosinkinaser är särskilt viktiga idag på grund av deras konsekvenser vid behandling av cancer . En mutation som gör att vissa tyrosinkinaser är konstitutivt aktiva har associerats med flera cancerformer. Imatinib (varumärken Gleevec och Glivec) är ett läkemedel som kan binda den katalytiska klyftan av dessa tyrosinkinaser, vilket hämmar dess aktivitet.

Tyrosinkinasaktivitet är också signifikant involverad i andra händelser som ibland anses vara mycket ogynnsamma. Till exempel har förbättrad enzymaktivitet varit inblandad i försämringen av funktionen hos vissa system, såsom celldelning. Dessutom ingår många sjukdomar relaterade till lokal inflammation såsom ateroskleros och psoriasis, eller systemisk inflammation såsom sepsis och septisk chock. Ett antal virus riktar tyrosinkinasfunktionen under infektion. Polyomaviruset påverkar tyrosinkinasaktivitet inuti kärnmatrisen. Fibroblaster är celler som är involverade i sårläkning och cellstrukturbildning i däggdjursceller. När dessa celler transformeras av polyomaviruset observeras högre tyrosinaktivitet i den cellulära matrisen, som också är korrelerad till cellulär proliferation. Ett annat virus som riktar sig mot tyrosinkinas är Rous sarkomvirus , ett retrovirus som orsakar sarkom hos kycklingar. Infekterade celler visar uppenbara strukturändringar och celltillväxtreglering som är extremt ovanlig. Proteintyrosinkinaser som kodas av Rous sarkomvirus orsakar celltransformation och kallas onkoproteiner. Dessutom kan tyrosinkinas ibland fungera felaktigt på ett sådant sätt att det leder till icke-småcellig lungcancer. En vanlig, utbredd cancer, icke-småcellig lungcancer är dödsorsaken hos fler än det totala antalet bröst-, kolorektal- och prostatacancer tillsammans.

Forskning har visat att proteinfosforylering sker på rester av tyrosin av både transmembranreceptor- och membranassocierade proteintyrosinkinaser i normala celler. Fosforylering spelar en viktig roll i cellulär signalering som reglerar antalet och variationen av tillväxtfaktorer. Detta bevisas av observationen att celler som påverkas av Rous sarkomvirus uppvisar uppenbara strukturella förändringar och total brist på normal celltillväxtreglering. Rous sarkom-viruskodade onkoproteiner är proteintyrosinkinaser som är orsaken till och krävs för denna cellulära transformation. Tyrosinfosforyleringsaktivitet ökar eller minskar också i samband med förändringar i cellkomposition och tillväxtreglering. På detta sätt är en viss transformation som cellerna uppvisar beroende av en roll som tyrosinkinas visar. Proteintyrosinkinaser har en viktig roll i aktiveringen av lymfocyter . Dessutom är de funktionella vid förmedling av kommunikationsvägar i celltyper som binjurskromaffin, trombocyter och neurala celler.

Ett tyrosinkinas kan bli ett oreglerat enzym i en organism på grund av diskuterade influenser, såsom mutationer och mer. Detta beteende orsakar kaos; väsentliga processer blir oorganiserade. System på vilka organismen förlitar sig på fel, vilket ofta leder till cancer. Att förhindra denna typ av omständigheter är mycket önskvärt. Mycket forskning har redan noterat den betydande effekt som hämmare av det radikalt fungerande proteinet tyrosinkinasenzym har på besläktade sjukdomar. (Se tyrosinkinashämmare )

Icke-småcellig lungcancer

Cancersvar på en hämmare av tyrosinkinas bedömdes i en klinisk studie. I detta fall är Gefitinib hämmare av tyrosinkinas. Felaktig tyrosinkinasfunktion kan leda till icke-småcellig lungcancer . Gefitinib är en tyrosinkinashämmare som riktar sig mot den epidermala tillväxtfaktorreceptorn , vilket orsakar gynnsamma resultat hos patienter med icke-småcellig lungcancer. En vanlig, utbredd cancer, icke-småcellig lungcancer är dödsorsaken hos fler än bröst-, kolorektal- och prostatacancer tillsammans. Detta är en stark motivation att utföra forskning om tyrosinkinashämmare som potentiella mål för cancerbehandling. Gefitinib, som fungerar som en epidermal tillväxtfaktorreceptortyrosinkinashämmare, förbättrade symtom relaterade till icke-småcellig lungcancer och resulterade i radiografiska tumörregressioner. Detta är ett exempel på effekten av en sådan hämmare. Inhiberingsprocessen visar hur cancern håller i sig. Mutationer i den epidermala tillväxtfaktorreceptorn aktiverar signalvägar som främjar cellöverlevnad. Icke småcellig lungcancerceller blir beroende av dessa överlevnadssignaler. Gefitinibs hämning av överlevnadssignalerna kan vara en bidragande orsak till dess effekt som läkemedel för behandling av icke-småcellig cancer.

Gefitinib är väl uthållet av människor, och behandlingen resulterade i en symtomförbättring på 43% (med 95% konfidens i ett intervall på 33% –53%) för patienter som fick 250 mg Gefitinib och 35% (med 95% förtroende för en 26% –45% intervall) för dem som fick 500 mg. I försöket visade epidermal tillväxtfaktorreceptor ett snabbt svar på hämmaren, vilket framgår av förbättringen av cancersymtomen. I varje grupp noterades förbättringar efter en enda veckas behandling med epidermal tillväxtfaktorreceptortyrosinkinashämmare. Gefitinib-applicering en gång om dagen orsakade ”snabb” symptomförbättring och tumöråtergång hos patienter med icke-småcellig lungcancer. Inom medicinsk forskning är detta ett särskilt viktigt exempel på användning av en hämmare för behandling av tyrosinkinasassocierad cancer. Kemoterapi, kirurgi och strålbehandling var de enda stora alternativen som var tillgängliga före upptäckten i denna studie. Biverkningarna av Gefitinib oral behandling en gång om dagen ansågs vara signifikanta. Diarré rapporterades hos 57% av patienterna i 250 mg -gruppen och hos 75% av gruppen på 500 mg. En patient hade svårare diarré än grad 2, med upp till sex tarmrörelser på bara en dag. Dessutom inträffade en död möjligen på grund av behandling med epidermal tillväxtfaktorreceptortyrosinkinashämmare; Korrelationen är dock inte exakt klar. Dessutom observerades hudtoxicitet hos 62% av patienterna i 250 mg -gruppen. Ändå var biverkningarna av Gefitinib bara "generellt milda, hanterbara, icke-kumulativa och reversibla". Tyvärr kan sluta ta hämmaren vara den enda reverseringsstrategin för de ogynnsamma symtomen. Gefitinib representerar fortfarande en rimligt säker och effektiv behandling jämfört med andra cancerterapier.

Vidare spelar epidermal tillväxtfaktorreceptor en avgörande roll vid tumörgenes , vilket är produktionen av en ny tumör. År 2010 hade två monoklonala antikroppar och en annan tyrosinkinashämmare med små molekyler som kallades Erlotinib också utvecklats för att behandla cancer.

12 juli 2013 FDA godkände afatinib "multipel mottagare, irreversibel TKI" för förstahandsbehandling av patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) vars tumörer har mutation i epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR)

Kronisk myeloid leukemi

BCR-ABL är ett konstitutivt aktiverat tyrosinkinas som är associerat med kronisk myeloid leukemi. Den bildas av en fusionsgen när bitar av kromosomer 9 och 22 bryts av och byter plats. ABL-genen från kromosom 9 ansluter sig till BCR-genen på kromosom 22 för att bilda BCR-ABL-fusionsgenen. Tyrosinkinasaktivitet är avgörande för transformationen av BCR-ABL. Därför förbättrar inhibering det cancersymtom. Bland för närvarande tillgängliga hämmare för behandling av CML finns imatinib , dasatinib , nilotinib , bosutinib och ponatinib .

Gastrointestinala stromaltumörer

Gastrointestinala stromaltumörer (GIST) är kända för att motstå cancercancerbehandling och svarar inte på någon form av behandling (2001) i avancerade fall. Emellertid, tyrosinkinashämmare STI571 är (imatinib) effektivt vid behandling av patienter med metastaserad gastrointestinal stromal tumörer. Gastrointestinala stromaltumörer består av ett kluster av mesenkymala neoplasmer som bildas från prekursorer till celler som utgör bindväven i mag-tarmkanalen. De flesta av dessa tumörer finns i magen, även om de också kan lokaliseras i tunntarmen eller någon annanstans i tarmkanalen. Cellerna i dessa tumörer har en tillväxtfaktorreceptor associerad med tyrosinkinasaktivitet. Denna tillväxtfaktorreceptor kallas c-kit och produceras av en proto-onkogen ( c-kit ). Mutation av c-kit orsakar tyrosinkinasets konstitutiva aktivitet, vilket resulterar i cancerösa gastrointestinala stromaltumörer. Resultat av c-kit-mutation inkluderar obegränsad tyrosinkinasaktivitet och cellproliferation, oreglerad fosforylering av c-kit och avbrott i vissa kommunikationsvägar. Terapi med imatinib kan hämma de icke-normala cellsignaliseringsmekanismerna i gastrointestinala stromaltumörer. Detta resulterar i signifikanta svar hos patienter och ihållande sjukdomskontroll. År 2001 betvivlades det inte längre att denna hämmare kan vara effektiv och säker hos människor. På liknande sätt befanns proteintyrosinkinashämmare STI571 signifikant minska den fysiska storleken på tumörer; de minskade ungefär 65% i storlek under 4 månaders prövning och fortsatte att minska. Nya skador uppträdde inte, och ett antal levermetastaser reducerades helt till att de inte fanns. Den enda patienten i studien förblev frisk efter behandlingen. Det finns inga effektiva behandlingsmedel för avancerade gastrointestinala stromaltumörer, men att STI571 representerar en effektiv behandling vid cancer i ett tidigt skede associerat med konstitutivt aktivt c-kit, genom att hämma ogynnsam tyrosinkinasaktivitet.

Hämmare

Huvudartikel: Tyrosinkinashämmare

För att minska enzymaktiviteten binder hämmarmolekyler till enzymer. Att minska enzymaktiviteten kan inaktivera en patogen eller korrigera ett felaktigt funktionssystem; som sådan utvecklas många enzymhämmare för att användas som läkemedel av allmänheten.

GIST och Imatinib

Gastrointestinala stromaltumörer (GIST) är mesenkymala tumörer som påverkar mag -tarmkanalen. Behandlingsalternativen har varit begränsade. Emellertid Imatinib , som en inhibitor av funktionsstörningen enzymet, kan vara effektivt.

Kronisk myelogen leukemi och nilotinib

Om imatinib inte fungerar kan patienter med avancerad kronisk myelogen leukemi använda nilotinib , dasatinib , bosutinib , ponatinib eller en annan hämmare av det funktionsenzym som orsakar leukemin. Denna inhibitor är en mycket selektiv Bcr-Abl tyrosinkinashämmare .

Andra

Sunitinib är en oral tyrosinkinashämmare som verkar på vaskulär endotelial tillväxtfaktorreceptor (VEGFR), trombocyt-härledd tillväxtfaktorreceptor (PDGFR), stamcellsfaktorreceptor och kolonistimulerande faktor-1-receptor (Burstein et al. 2008)

Gefitinib och erlotinib hämmar tyrosinkinasdomänen hos epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) och kan användas för att behandla lung- och bukspottkörtelcancer där det ofta finns överuttryck av detta cell-ytreceptortyrosinkinas.

Kinashämmare kan också förmedlas. Parakrinsignalering förmedlar svaret på epidermala tillväxtfaktorreceptorkinashämmare. Parakrin aktiverar epidermal tillväxtfaktorreceptor i tumörens endotelceller för att göra detta.

Dasatinib är en Src tyrosinkinashämmare som är effektiv både som en senolytisk och som behandling för kronisk myelogen leukemi .

Exempel

Mänskliga proteiner som innehåller denna domän inkluderar:

AATK ; ABL ; ABL2 ; ALK ; AXL ; BLK ; BMX ; BTK ; CSF1R ; CSK ; DDR1 ; DDR2 ; EGFR ; EPHA1 ; EPHA2 ; EPHA3 ; EPHA4 ; EPHA5 ; EPHA6 ; EPHA7 ; EPHA8 ; EPHA10 ; EPHB1 ; EPHB2 ; EPHB3 ; EPHB4 ; EPHB6 ; ERBB2 ; ERBB3 ; ERBB4 ; FER ; FES ; FGFR1 ; FGFR2 ; FGFR3 ; FGFR4 ; FGR ; FLT1 ; FLT3 ; FLT4 ; FRK ; FYN ; GSG2 ; HCK ; IGF1R ; ILK ; INSR ; INSRR ; IRAK4 ; ITK ; JAK1 ; JAK2 ; JAK3 ; KDR ; KIT ; KSR1 ; LCK ; LMTK2 ; LMTK3 ; LTK ; LYN ; MATK ; MERTK ; MET ; MLTK ; MST1R ; MUSK ; NPR1 ; NTRK1 ; NTRK2 ; NTRK3 ; PDGFRA ; PDGFRB ; PLK4 ; PTK2 ; PTK2B ; PTK6 ; PTK7 ; RET ; ROR1 ; ROR2 ; ROS1 ; RYK ; SGK493 ; SRC ; SRMS ; STYK1 ; SYK ; TEC ; TEK ; TEX14 ; TIE1 ; TNK1 ; TNK2 ; TNNI3K ; TXK ; TYK2 ; TYRO3 ; JA1 ; ZAP70

Se även

Referenser

externa länkar