Persisterceller - Persister cells

Persisterceller är delpopulationer av celler som motstår behandling och blir antimikrobiella toleranta genom att byta till ett vilande eller vilande tillstånd . Persisterceller i sin vila delar sig inte. Toleransen som visas i persisterceller skiljer sig från antimikrobiell resistens genom att toleransen inte ärvs och är reversibel. När behandlingen har upphört kan viloläget vändas och cellerna kan aktiveras och föröka sig. De flesta persisterceller är bakteriella, och det finns också svamppersisterceller, jästpersisterceller och cancerpersisterceller som visar tolerans mot cancerläkemedel .

Historia

Erkännande av bakteriella persisterceller går tillbaka till 1944 när Joseph Bigger, en irländsk läkare som arbetar i England, experimenterade med den nyligen upptäckta penicillinet . Bigger använde penicillin för att lysera en suspension av bakterier och ympade sedan ett odlingsmedium med den penicillinbehandlade vätskan. Kolonier av bakterier kunde växa efter exponering av antibiotika. Den viktiga iakttagelsen som Bigger gjorde var att denna nya befolkning igen nästan kunde elimineras genom användning av penicillin förutom en liten restpopulation. Följaktligen var de återstående organismerna inte antibiotikaresistenta mutanter utan snarare en delpopulation av det han kallade 'persisters'. Bildandet av bakteriepersister är nu känt för att vara ett vanligt fenomen som kan uppstå genom bildandet av persisterceller före antibiotikabehandlingen eller som svar på en mängd olika antibiotika.

Relevans för kroniska infektioner

Antimikrobiell tolerans uppnås genom en liten delpopulation av mikrobiella celler som kallas persisters. Persisters är inte mutanter utan snarare vilande celler som kan överleva antimikrobiella medel som effektivt eliminerar deras mycket större antal. Persisterceller har gått in i ett icke-växande eller extremt långsamt växande fysiologiskt tillstånd som gör dem toleranta (okänsliga eller eldfasta) mot verkan av antimikrobiella medel. När sådana ihållande patogena mikrober inte kan elimineras av immunsystemet, blir de en reservoar från vilken infektionsåterfall kommer att utvecklas. Sådana icke-växande bakterier har observerats fortsätta under infektioner från Salmonella . Persisterceller är den främsta orsaken till återfall och kroniska infektioner.

Bakteriearten Listeria monocytogenes , det främsta orsaksmedlet för listerios , har visat sig utvisa uthållighet under infektion i hepatocyt- och trofoblastceller . Den vanliga aktiva livsstilen kan förändras och bakterierna kan förbli i intracellulära vakuoler som går in i ett långsamt icke-växande tillstånd av uthållighet och därmed främjar deras överlevnad från antibiotika.

Svamppersisterceller är en vanlig orsak till återkommande infektioner på grund av Candida albicans, en vanlig biofilminfektion av implantat.

Medicinsk betydelse

Ytterligare information: Biofilm § I medicin

Antibiotikatolerans utgör medicinskt viktiga utmaningar. Det är till stor del ansvarigt för oförmågan att utrota bakterieinfektioner med antibiotikabehandling. Persisterceller är starkt anrikade i biofilm , vilket gör biofilmrelaterade sjukdomar svåra att behandla. Exempel är kroniska infektioner av implanterade medicinska apparater såsom katetrar och artificiella leder, urinvägsinfektioner , mellanörsinfektioner och dödlig lungsjukdom.

Motstånd mot tolerans

Till skillnad från multipel läkemedelsresistens och antimikrobiell resistens är antimikrobiell tolerans övergående och ärvs inte. Antibiotikatoleranta persisterceller är inte antibiotikaresistenta mutanter. Resistens orsakas av nyligen förvärvade genetiska egenskaper (genom mutation eller horisontell genöverföring ) som är ärftliga och ger förmågan att växa i förhöjda koncentrationer av antibiotika. Däremot har toleranta bakterier samma lägsta hämmande koncentration (MIC) som mottagliga bakterier och skiljer sig åt i varaktigheten av behandlingen att de kan överleva. Antibiotikatolerans kan orsakas av ett reversibelt fysiologiskt tillstånd i en liten delpopulation av genetiskt identiska celler, som liknar en differentierad celltyp. Det gör det möjligt för denna lilla underpopulation av bakterier att överleva sin fullständiga eliminering genom antibiotikaanvändning. Ihållande celler återupptar tillväxt när antibiotikan avlägsnas och deras avkomma är känsliga för antibiotika.

Molekylära mekanismer

De molekylära mekanismer som ligger till grund för persisterande cellbildning och antimikrobiell tolerans är i stort sett okända. Persisterceller tros uppstå spontant i en växande mikrobiell population genom en stokastisk genetisk switch, även om inducerbara mekanismer för persistercellbildning har beskrivits. Exempelvis har toxin-antitoxinsystem och ett antal olika stressresponser såsom SOS-respons , kuvertstressrespons och svältrespons också associerats med persisterande cellbildning i biofilmer. På grund av deras övergående natur och relativt låga överflöd är det svårt att isolera persisterceller i tillräckligt antal för experimentell karakterisering, och endast ett fåtal relevanta gener har hittills identifierats. Den bästa-förstådd persistens faktor är E. coli hi gh p ersistence gen, vanligen förkortat som HIPA .

Även om tolerans allmänt betraktas som ett passivt tillstånd, finns det bevis som tyder på att det kan vara en energiberoende process. Persisterceller i E. coli kan transportera intracellulära ackumuleringsantibiotika med en energi som kräver utflödespump som kallas TolC.

En bestående delpopulation har också demonstrerats i spirande jäst Saccharomyces cerevisiae . Jästpersister utlöses i en liten delmängd av icke-störda exponentiellt växande celler genom spontant DNA-skada, vilket leder till aktivering av ett allmänt stressrespons och skydd mot en rad hårda läkemedels- och stressmiljöer. Som ett resultat av DNA-skadorna berikas jästpersister också för slumpmässiga genetiska mutationer som inträffade före stressen och är inte relaterade till stressöverlevnaden.

Som svar på svampdödande medel aktiverar svampresisterceller stresresponsvägar och två stressskyddande molekyler - glykogen och trehalos ackumuleras i stora mängder.

Potentiell behandling

En studie har visat att tillsats av vissa metaboliter till aminoglykosider kan möjliggöra eliminering av bakteriepersister. Denna studie utfördes på ett antal bakteriearter inklusive E. coli och S. aureus .

Fagterapi kringgår , där så är tillämpligt, helt antibiotikatolerans.

Se även

Referenser

externa länkar