Fosfatidylinositol 4,5 -bisfosfat - Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate
Namn | |
---|---|
IUPAC -namn
1,2-Diacyl- sn- glycero-3-fosfo- (1-D- myo- inositol 4,5-bisfosfat)
|
|
Identifierare | |
3D -modell ( JSmol )
|
|
ChemSpider | |
PubChem CID
|
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
Egenskaper | |
C 47 H 80 O 19 P 3 | |
Molmassa | 1042,05 g/mol |
Om inte annat anges, ges data för material i deras standardtillstånd (vid 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
|
verifiera ( vad är ?) | |
Infobox -referenser | |
Fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat eller Ptdlns (4,5) P 2 , även känd helt enkelt som PIP 2 eller PI (4,5) P 2 , är en mindre fosfolipid komponent av cellmembran. PtdIns (4,5) P 2 berikas vid plasmamembranet där det är ett substrat för ett antal viktiga signalproteiner.
PIP 2 är bildad primärt av typ I fosfatidylinositol 4-fosfat 5-kinaser från PI (4) P . I metazoans, PIP 2 kan också bildas genom typ II fosfatidylinositol 5-fosfat 4-kinaser från PI (5) P .
De fettsyror av PIP 2 är variabel i olika arter och vävnader, men de vanligaste fettsyrorna är stearin i position 1 och arakidonsyra i två.
Signalvägar
PIP 2 är en del av många cellulära signalvägar, inklusive PIP 2 -cykel , PI3K -signalering och PI5P -metabolism. Nyligen har den hittats i kärnan med okänd funktion.
Funktioner
Cytoskelet -dynamik nära membran
PIP 2 reglerar organisationen, polymerisationen och förgreningen av trådaktin (F-aktin) via direkt bindning till F-aktinreglerande proteiner.
Endocytos och exocytos
Det första beviset som indikerade fosfoinositider (PI) (särskilt PI (4,5) P2) är viktiga under exocytosprocessen var 1990. Emberhard et al. fann att appliceringen av PI-specifikt fosfolipas C i digitonin-permeabiliserade kromaffinceller minskade PI-nivåerna och inhiberade kalciumutlöst exocytos. Denna exocytosinhibering var företrädesvis för ett ATP-beroende stadium, vilket indikerar att PI-funktion var nödvändig för utsöndring. Senare studier identifierade associerade proteiner som är nödvändiga under detta skede, såsom fosfatidylinositolöverföringsprotein och fosfoinositol-4-monofosfatas 5 kinas typ Iy (PIPKγ), som förmedlar PI (4,5) P2-restaurering i permeabel cellinkubation på ett ATP-beroende sätt . I dessa senare studier inhiberade PI (4,5) P2 -specifika antikroppar starkt exocytos, vilket gav direkt bevis på att PI (4,5) P2 spelar en avgörande roll under LDCV (Large dense core vesicle) exocytosprocess.
Genom användning av PI-specifik kinas/fosfatasidentifiering och upptäckt av PI-antikropp/läkemedel/blockerare undersöktes PI (särskilt PI (4,5) P2) roll i sekretionsreglering omfattande. Studier som använder PHPLCδ1-domänöveruttryck (fungerar som PI (4,5) P2-buffert eller blockerare), PIPKIy-knockout i kromaffincell och i centrala nervsystemet, PIPKIy-knockdown i betacellinjer och överuttryck av membranbunden inositol 5 -fosfatasdomän för synaptojanin 1, var alla föreslagna utsöndringar av vesikel (synaptisk vesikel och LDCV) allvarligt försämrade efter PI (4,5) P2 -utarmning eller blockering. Dessutom visade vissa studier en försämrad/reducerad RRP för dessa vesiklar, även om det dockade vesikelnumret inte ändrades efter PI (4,5) P2-utarmning, vilket indikerar en defekt vid ett pre-fusionsstadium (primingstadium). Uppföljningsstudier indikerade att PI (4,5) P2-interaktioner med CAPS, Munc13 och synaptotagmin1 sannolikt kommer att spela en roll i denna PI (4,5) P2-beroende primingdefekt.
IP 3 /DAG -väg
PIP 2 fungerar som en mellanprodukt i IP 3 /DAG-vägen , som initieras av ligander som binder till G-proteinkopplade receptorer som aktiverar G q alfa-subenheten . Ptdlns (4,5) P 2 är ett substrat för hydrolys genom fosfolipas C (PLC), ett membranbundet enzym aktiveras genom proteinreceptorer såsom a1 adrenerga receptorer . PIP 2 reglerar funktionen hos många membranproteiner och jonkanaler, såsom M-kanalen . Produkterna av PLC katalys av PIP 2 är inositol-1,4,5-trisfosfat (Ins P 3 , IP 3 ) och diacylglycerol (DAG), vilka båda fungerar som andra budbärare . I denna kaskad stannar DAG kvar på cellmembranet och aktiverar signalkaskaden genom att aktivera proteinkinas C (PKC). PKC aktiverar i sin tur andra cytosoliska proteiner genom att fosforylera dem. Effekten av PKC kan reverseras av fosfataser. IP 3 kommer in i cytoplasman och aktiverar IP 3 -receptorer på det släta endoplasmatiska retikulumet (ER), vilket öppnar kalciumkanaler på det släta ER, vilket möjliggör mobilisering av kalciumjoner genom specifika Ca 2+ -kanaler in i cytosolen. Kalcium deltar i kaskaden genom att aktivera andra proteiner.
Dockande fosfolipider
Klass I PI 3-kinaser fosforylat PtdIns (4,5) P 2 bildande fosfatidylinositol (3,4,5) -trisfosfat (PtdIns (3,4,5) P 3 ) och PtdIns (4,5) P 2 kan omvandlas från PtdIns4P. PtdIns4P, PtdIns (3,4,5) P 3 och PtdIns (4,5) P 2 fungerar inte bara som substrat för enzymer utan fungerar också som dockningsfosfolipider som binder specifika domäner som främjar rekrytering av proteiner till plasmamembranet och efterföljande aktivering av signalkaskader.
- Exempel på proteiner som aktiveras av Ptdlns (3,4,5) P 3 är Akt , PDPK1 , Btk 1.
- En mekanism för direkt effekt av Ptdlns (4,5) P 2 är öppningen av Na + kanaler som en mindre funktion i tillväxthormonfrisättning genom tillväxthormon-frisättande hormon .
Kaliumkanaler
Inåt korrigerande kaliumkanaler har visat sig kräva dockning av PIP 2 för kanalaktivitet.
G-proteinkopplade receptorer
PtdIns (4,5) P 2 har visat sig stabilisera de aktiva tillstånden i proteinkopplade receptorer (A) av klass A G (GPCR) via direkt bindning och öka deras selektivitet mot vissa G-proteiner.
G-proteinkopplade receptorkinaser
PIP 2 har visat sig rekrytera G-proteinkopplat receptorkinas 2 (GRK2) till membranet genom att binda till den stora loben av GRK2. Detta stabiliserar GRK2 och orienterar det också på ett sätt som möjliggör mer effektiv fosforylering av beta -adrenergreceptorn , en typ av GPCR.
Förordning
PIP 2 regleras av många olika komponenter. En ny hypotes är att PIP 2 -koncentrationen bibehålls lokalt. Några av de faktorer som är inblandade i PIP 2 -regleringen är:
- Lipidkinaser , Lipidfosfatas
- Lipidöverföringsproteiner
- Tillväxtfaktorer , små GTPaser
- Cellfäste
- Cell-cell-interaktion
- Förändring i cellvolym
- Celldifferentieringstillstånd
- Cellstress
Referenser
- ^ Strachan T, Läs AP (1999). Leptospira. I: Human Molecular Genetics (2: a upplagan). Wiley-Liss. ISBN 0-471-33061-2. (via NCBI bokhylla) .
- ^ Rameh, LE; Tolias, K; Duckworth, BC; Cantley, LC (nov 1997). "En ny väg för syntes av fosfatydilinositol-4,5-bisfosfat". Natur . 390 (6656): 192–6. doi : 10.1038/36621 . PMID 9367159 . S2CID 4403301 .
- ^ Tanaka T, Iwawaki D, Sakamoto M, Takai Y, Morishige J, Murakami K, Satouchi K (april 2003). "Mekanismer för ackumulering av arakidonat i fosfatidylinositol i gulstjärt. En jämförande studie av acyleringssystem av fosfolipider hos råtta och fiskarterna Seriola quinqueradiata" . Eur J Biochem . 270 (7): 1466–73. doi : 10.1046/j.1432-1033.2003.03512.x . PMID 12654002 .
- ^ Bulley SJ, Clarke JH, Droubi A, Giudici ML, Irvine RF (2015). "Utforska fosfatidylinositol 5-fosfat 4-kinas funktion" . Adv Biol Regul . 57 : 193–202. doi : 10.1016/j.jbior.2014.09.007 . PMC 4359101 . PMID 25311266 .
- ^ Lewis AE, Sommer L, Arntzen MØ, Strahm Y, Morrice NA, Divecha N, D'Santos CS (2011). "Identifiering av kärnfosfatidylinositol 4,5-bisfosfat-interagerande proteiner genom neomycinextraktion" . Mol Cell Proteomics . 10 (2): M110.003376. doi : 10.1074/mcp.M110.003376 . PMC 3033679 . PMID 21048195 .
- ^ Sun, Hui; Yamamoto, Masaya; Mejillano, Marisan; Yin, Helen (19 november 1999). "Gelsolin, ett multifunktionellt aktinreglerande protein" . Journal of Biological Chemistry . 274 (47): 33179–82. doi : 10.1074/jbc.274.47.33179 . PMID 10559185 .
- ^ Eberhard, David A, et al. (1990). "Bevis för att inositolfosfolipiderna är nödvändiga för exocytos. Förlust av inositolfosfolipider och hämning av utsöndring i permeabiliserade celler orsakade av ett bakteriellt fosfolipas C och avlägsnande av ATP" . Biokemisk tidskrift . 268 (1): 15–25. doi : 10.1042/bj2680015 . PMC 1131385 . PMID 2160809 .
- ^ Hay, Jesse C, Thomas M (1993). "Fosfatidylinositolöverföringsprotein krävs för ATP-beroende priming av Ca2+-aktiverad utsöndring". Natur . 366 (6455): 572–575. doi : 10.1038/366572a0 . PMID 8255295 . S2CID 4348488 .
- ^ Hay, Jesse C, et al. (1995). "ATP-beroende inositidfosforylering krävs för Ca2positiv-aktiverad utsöndring". Natur . 374 (6518): 173–177. doi : 10.1038/374173a0 . PMID 7877690 . S2CID 4365980 .
- ^ Holz RW, et al. (2000). "En pleckstrin-homologidomän specifik för fosfatidylinositol 4, 5-bisfosfat (PtdIns-4, 5-P2) och sammansmält med grönt fluorescerande protein identifierar plasmamembranet PtdIns-4, 5-P2 som viktigt vid exocytos" . J. Biol. Chem . 275 (23): 17878–17885. doi : 10.1074/jbc.M000925200 . PMID 10747966 .
- ^ a b c Gong LW, et al. (2005). "Fosfatidylinositolfosfatkinas typ Iy reglerar dynamiken i vesikelfusion med stor kärna" . PNAS . 102 (14): 5204–5209. doi : 10.1073/pnas.0501412102 . PMC 555604 . PMID 15793002 .
- ^ a b Di Paolo G, et al. (2004). "Nedsatt PtdIns (4, 5) P2 -syntes i nervterminaler producerar defekter vid synaptisk vesikelhandel". Natur . 431 (7007): 415–422. doi : 10.1038/nature02896 . PMID 15386003 . S2CID 4333681 .
- ^ Waselle L, et al. (2005). "Fosfoinositidsignalens roll vid kontroll av insulinexocytos" . Molekylär endokrinologi . 19 (12): 3097–3106. doi : 10.1210/me.2004-0530 . PMID 16081518 .
- ^ a b Milosevic I, et al. (2005). "Plasmalemmal fosfatidylinositol-4, 5-bisfosfatnivå reglerar den frigörbara vesikelpoolstorleken i kromaffinceller" . Journal of Neuroscience . 25 (10): 2557–2565. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3761-04.2005 . PMC 6725155 . PMID 15758165 .
- ^ Grishanin RN, et al. (2004). "CAPS fungerar vid ett prefusionssteg vid täta kärna-exocytos som ett PIP 2-bindande protein" . Neuron . 43 (4): 551–562. doi : 10.1016/j.neuron.2004.07.028 . PMID 15312653 .
- ^ Kabachinski G, et al. (2014). "CAPS och Munc13 använder distinkta PIP2-kopplade mekanismer för att främja vesikelexocytos" . Cellens molekylära biologi . 25 (4): 508–521. doi : 10.1091/mbc.E12-11-0829 . PMC 3923642 . PMID 24356451 .
- ^ Loewen CA, et al. (2006). "C2B-polylysinmotiv av synaptotagmin underlättar ett Ca2+-beroende stadium av synaptisk vesikelprimning in vivo" . Cellens molekylära biologi . 17 (12): 5211–5226. doi : 10.1091/mbc.E06-07-0622 . PMC 1679685 . PMID 16987956 .
- ^ Rusten, Tor Erik; Stenmark, Harald (april 2006). "Analysera fosfoinositider och deras interagerande proteiner". Naturmetoder . 3 (4): 251–258. doi : 10,1038/nmeth867 . ISSN 1548-7091 . PMID 16554828 . S2CID 20289175 .
- ^ Vann DH, et al. (2006). "PI (3, 4, 5) P3 och PI (4, 5) P2 -lipider riktar proteiner med polybasiska kluster till plasmamembranet" . Vetenskap . 314 (5804): 1458–1461. doi : 10.1126/science.1134389 . PMC 3579512 . PMID 17095657 .
- ^ Hammond G, et al. (2012). "PI4P och PI (4, 5) P2 är väsentliga men oberoende lipiddeterminanter för membranidentitet" . Vetenskap . 337 (6095): 727–730. doi : 10.1126/science.1222483 . PMC 3646512 . PMID 22722250 .
- ^ GeneGlobe -> GHRH -signalering Hämtad den 31 maj 2009
- ^ Soom, M (2001). "Flera Ptdlns (4,5) P 2 bindningsställen i Kir2.1 inåt likriktande kaliumkanaler" . FEBS brev . 490 (1–2): 49–53. doi : 10.1016/S0014-5793 (01) 02136-6 . PMID 11172809 . S2CID 36375203 .
- ^ Hansen, SB; Tao, X; MacKinnon, R (28 augusti 2011). "Strukturell grund för PIP2 -aktivering av den klassiska inåt likriktaren K+ kanal Kir2.2" . Natur . 477 (7365): 495–8. doi : 10.1038/nature10370 . PMC 3324908 . PMID 21874019 .
- ^ Yen, Hsin-Yung; Hoi, Kin Kuan; Liko, Idlir; Hedger, George; Horrell, Michael R .; Sång, Wanling; Wu, Di; Heine, Philipp; Warne, Tony (2018-07-11). "PtdIns (4,5) P2 stabiliserar aktiva tillstånd hos GPCR och förbättrar selektiviteten för G-proteinkoppling" . Natur . 559 (7714): 423–427. doi : 10.1038/s41586-018-0325-6 . ISSN 0028-0836 . PMC 6059376 . PMID 29995853 .
- ^ Yang, Pei; Homan, Kristoff T .; Li, Yaoxin; Cruz-Rodríguez, Osvaldo; Tesmer, John JG; Chen, Zhan (2016-05-24). "Effekt av lipidkomposition på membranorientering av det G-proteinkopplade receptorn Kinas 2-Gβ1γ2-komplexet" . Biokemi . 55 (20): 2841–2848. doi : 10.1021/acs.biochem.6b00354 . ISSN 0006-2960 . PMC 4886744 . PMID 27088923 .
- ^ Hilgemann, DW (2001). "Det komplexa och spännande livet för PIP2 med jonkanaler och transportörer". Vetenskapens STKE . 2001 (111): 19re – 19. doi : 10.1126/stke.2001.111.re19 . PMID 11734659 . S2CID 24745275 .