PDK4 - PDK4
Pyruvat dehydrogenas lipoamid kinas isozym 4, mitokondrie är ett enzym som hos människor kodas av PDK4 -genen . Det kodar för ett isozym av pyruvat dehydrogenas kinas .
Denna gen är medlem av PDK/BCKDK -proteinkinasfamiljen och kodar för ett mitokondriellt protein med en histidinkinasdomän . Detta protein ligger i matrisen i mitokondrier och hämmar pyruvat-dehydrogenaskomplexet genom att fosforylera en av dess subenheter, minska omvandlingen av pyruvat , som produceras från oxidationen av glukos och aminosyror , till acetyl-CoA och bidrar till regleringen av glukosmetabolism . Uttryck av denna gen regleras av glukokortikoider , retinsyra och insulin . PDK4 ökar i viloläge och hjälper till att minska ämnesomsättningen och spara glukos genom att minska dess omvandling till acetyl-CoA, som går in i citronsyracykeln och omvandlas till ATP .
Strukturera
Det mogna proteinet som kodas av PDK4 -genen innehåller 294 aminosyror i dess sekvens. För att bilda det aktiva proteinet kommer två av polypeptidkedjorna samman för att bilda en öppen konformation. Specifikt kommer de två subenheterna samman för att bilda en nukleotidbindande ficka; denna ficka riktas oftast mot hämmare.
Fungera
Pyruvatdehydrogenas (PDH) -komplexet måste regleras tätt på grund av dess centrala roll i den allmänna metabolismen. Inom komplexet finns det tre serinrester på El -komponenten som är platser för fosforylering; denna fosforylering inaktiverar komplexet. Hos människor har det funnits fyra isozymer av pyruvatdehydrogenas kinas som har visat sig fosforylera dessa tre platser: PDK1 , PDK2 , PDK3 och PDK4. PDK4 innehåller inte de flesta fosfatgrupperna per katalytisk händelse, eftersom det bara kan fosforylera plats 1 och plats 2; dess fosforyleringshastighet är mindre än PDK1, lika med PDK3 och mer än PDK2. När tiaminpyrofosfat (TPP) koenzym är bunden påverkas fosforyleringshastigheterna av alla fyra isozymerna drastiskt. Webbplats 1 är den mest drabbade, med en avsevärd minskning. Den totala aktiviteten av PDK4 påverkas dock inte.
Förordning
Som de primära regulatorerna för ett avgörande steg i den centrala metaboliska vägen, är pyruvatdehydrogenasfamiljen tätt reglerad själv av en mängd faktorer inklusive transkriptionsfaktorer Sp1 och CCAAT -boxbindningsfaktor (CBF). Retinsyra förbättrar PDK4 -transkription genom att göra det möjligt för familjemedlemmar för Retinsyra -receptor att rekrytera transkriptionella koaktivatorer till retinsyra -responselement (RARE) i PDK4 -promotorn. Transkription ökar också genom att hämma inhiberande histondeacetylaser (HDAC) med hjälp av trikostatin A (TSA). Rosiglitazon , en tiazolidindion känd för att aktivera glycerol biogenes vägen ökar PDK4 mRNA transkription i vit fettvävnad , men inte i lever eller muskelvävnad. Farnesoid X -receptor , eller FXR, undertrycker glykolys och förbättrar fettsyraoxidationen genom att öka PDK4 -uttrycket och inaktivera PDH -komplexet. Andra faktorer, såsom insulin , nedreglerar direkt både PDK2- och PDK4 -mRNA -transkription. Detta görs genom en föreslagen fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K) -beroende väg. Faktum är att även när celler utsätts för dexametason för att öka mRNA -uttrycket, blockerar insulin denna effekt. Peroxisomproliferatoraktiverade receptorer reglerar också uttryck; PPAR -alfa och delta befanns uppreglera PDK4 -mRNA, men PPAR -gammaaktivering nedreglerade uttryck.
Klinisk signifikans
PDK4 är relevant vid en mängd olika kliniska tillstånd. Korttidsfasta inducerar en ökning av PDK4-transkription med cirka 10 gånger. Vid återmatning ökade transkriptionen av PDK4 ytterligare, en överraskande syn, med cirka 50-faldiga nivåer innan fastan började. Denna effekt kan också ses på lång sikt. PDK4 överuttrycks i skelettmuskulatur vid typ 2 -diabetes , vilket resulterar i nedsatt glukosutnyttjande. Hos patienter efter fetma finns en signifikant minskning av PDK4-mRNA-uttryck, i samband med ökat glukosupptag; detta beror troligtvis på att insulinregleringen av PDK4 regleras. Detta bekräftar konceptet att en sänkt tillgänglighet av fria fettsyror påverkar glukosmetabolismen genom PDH -komplexreglering. Det har faktiskt visats att otillräcklig nedreglering av PDK-mRNA hos insulinresistenta individer kan vara en orsak till ökat PDK-uttryck som leder till försämrad glukoseoxidation följt av ökad fettsyraoxidation.
Träning har visat sig också orsaka förändringar i denna gen och att övergående förändringar kan ha en kumulativ effekt under många träningspass. MRNA för PDK4, tillsammans med PPARGC1A , ökar i båda typerna av muskelvävnad efter träning.
Dessa metaboliska effekter kan ses under andra tillstånd. Hypoxi har visat sig inducera PDK4 -genuttryck genom ERR -gammamekanismen . Omvänt är PDK4 nedreglerat i hjärtmuskelvävnad under hjärtsvikt.
Cancer
Den allestädes närvarande rollen för denna gen lämpar sig för att vara involverad i en mängd olika sjukdomspatologier, inklusive cancer. En metabolit, butyrat , inducerar hyperacetylering av histonerna runt PDK4 -genen. Detta är associerat med en högre transkriptionsnivå av PDK4 -mRNA, och reverserar därigenom nedregleringen av PDK4 i tjocktarmscancerceller. I humana tjocktarmscancerceller begränsar inriktning och inaktivering av PDH -komplexet ämnesomsättningen och reglerar glutaminmetabolismen och därigenom delvis hämmar celltillväxt. Emellertid har PDK4 också visat sig främja tumörgenerering och proliferation genom en annan väg, CREB - RHEB - mTORC1 -signalkaskaden .
Interaktiv vägkarta
Klicka på gener, proteiner och metaboliter nedan för att länka till respektive artiklar.
Referenser
Vidare läsning
- Sugden MC, Holness MJ (maj 2003). "De senaste framstegen inom mekanismer som reglerar glukosoxidation vid nivån av pyruvatdehydrogenaskomplexet av PDK". American Journal of Physiology. Endokrinologi och metabolism . 284 (5): E855–62. doi : 10.1152/ajpendo.00526.2002 . PMID 12676647 .
- Kwon HS, Harris RA (2005). "Mekanismer som ansvarar för reglering av pyruvatdehydrogenas kinas 4 -genuttryck". Framsteg inom enzymreglering . 44 : 109–21. doi : 10.1016/j.advenzreg.2003.11.020 . PMID 15581486 .
- Maruyama K, Sugano S (jan 1994). "Oligo-capping: en enkel metod för att ersätta lockstrukturen för eukaryota mRNA med oligoribonukleotider". Gene . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119 (94) 90802-8 . PMID 8125298 .
- Rowles J, Scherer SW, Xi T, Majer M, Nickle DC, Rommens JM, Popov KM, Harris RA, Riebow NL, Xia J, Tsui LC, Bogardus C, Prochazka M (sep 1996). "Kloning och karakterisering av PDK4 på 7q21.3 som kodar för ett fjärde pyruvat dehydrogenas kinas isoenzym hos människa" . Journal of Biological Chemistry . 271 (37): 22376–82. doi : 10.1074/jbc.271.37.22376 . PMID 8798399 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (okt 1997). "Konstruktion och karaktärisering av ett full längdberikat och ett 5'-ändberikat cDNA-bibliotek". Gene . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
- Majer M, Popov KM, Harris RA, Bogardus C, Prochazka M (okt 1998). "Insulin nedreglerar pyruvat dehydrogenas kinas (PDK) mRNA: potentiell mekanism som bidrar till ökad lipidoxidation hos insulinresistenta ämnen" . Molekylär genetik och metabolism . 65 (2): 181–6. doi : 10.1006/mgme.1998.2748 . PMID 9787110 .
- Pilegaard H, Ordway GA, Saltin B, Neufer PD (oktober 2000). "Transkriptionell reglering av genuttryck i mänsklig skelettmuskel under återhämtning från träning". American Journal of Physiology. Endokrinologi och metabolism . 279 (4): E806–14. doi : 10.1152/ajpendo.2000.279.4.e806 . PMID 11001762 .
- Kolobova E, Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM (aug 2001). "Reglering av pyruvatdehydrogenasaktivitet genom fosforylering på flera ställen" . The Biochemical Journal . 358 (punkt 1): 69–77. doi : 10.1042/0264-6021: 3580069 . PMC 1222033 . PMID 11485553 .
- Korotchkina LG, Patel MS (okt 2001). "Platsspecificitet för fyra pyruvat -dehydrogenaskinas -isoenzymer mot de tre fosforyleringsställena för humant pyruvat -dehydrogenas" . Journal of Biological Chemistry . 276 (40): 37223–9. doi : 10.1074/jbc.M103069200 . PMID 11486000 .
- Peters SJ, Harris RA, Wu P, Pehleman TL, Heigenhauser GJ, Spriet LL (dec 2001). "Mänsklig skelettmuskel PDH-kinasaktivitet och isoformuttryck under en 3-dagars fettrik/lågkolhydratkost". American Journal of Physiology. Endokrinologi och metabolism . 281 (6): E1151–8. doi : 10.1152/ajpendo.2001.281.6.e1151 . PMID 11701428 .
- Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM (aug 2002). "Interaktion mellan de enskilda isoenzymerna av pyruvatdehydrogenaskinas och den inre lipoylbärande domänen för transacetylaskomponenten i pyruvatdehydrogenaskomplexet" . The Biochemical Journal . 366 (punkt 1): 129–36. doi : 10.1042/BJ20020301 . PMC 1222743 . PMID 11978179 .
- Razeghi P, Young ME, Ying J, Depre C, Uray IP, Kolesar J, Shipley GL, Moravec CS, Davies PJ, Frazier OH, Taegtmeyer H (2002). "Nedreglering av metaboliskt genuttryck i sviktande mänskligt hjärta före och efter mekanisk lossning". Kardiologi . 97 (4): 203–9. doi : 10.1159/000063122 . PMID 12145475 . S2CID 46861699 .
- Boulatnikov I, Popov KM (feb 2003). "Bildning av funktionella heterodimerer av isozymer 1 och 2 av pyruvatdehydrogenas kinas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteiner och proteomik . 1645 (2): 183–92. doi : 10.1016/S1570-9639 (02) 00542-3 . PMID 12573248 .
- Rosa G, Di Rocco P, Manco M, Greco AV, Castagneto M, Vidal H, Mingrone G (feb 2003). "Minskat PDK4 -uttryck associerar med ökad insulinkänslighet hos postobese patienter" . Fetmaforskning . 11 (2): 176–82. doi : 10.1038/oby.2003.28 . PMID 12582211 .
- Pilegaard H, Saltin B, Neufer PD (mar 2003). "Effekt av kortvarig fasta och återfodring på transkriptionell reglering av metaboliska gener i mänsklig skelettmuskel" . Diabetes . 52 (3): 657–62. doi : 10.2337/diabetes.52.3.657 . PMID 12606505 .