PARP-hämmare - PARP inhibitor
PARP-hämmare är en grupp farmakologiska hämmare av enzymet poly ADP-ribospolymeras (PARP).
De är utvecklade för flera indikationer, inklusive behandling av ärftliga cancerformer . Flera former av cancer är mer beroende av PARP än vanliga celler, vilket gör PARP ( PARP1 , PARP2 etc) till ett attraktivt mål för cancerbehandling. PARP-hämmare verkar förbättra progressionsfri överlevnad hos kvinnor med återkommande platinakänslig äggstockscancer , vilket främst framgår av olaparib som läggs till konventionell behandling.
Förutom deras användning vid cancerterapi anses PARP-hämmare vara en potentiell behandling för akuta livshotande sjukdomar, såsom stroke och hjärtinfarkt , liksom för långvariga neurodegenerativa sjukdomar .
Handlingsmekanism
DNA skadas tusentals gånger under varje cellcykel, och den skadan måste repareras, inklusive i cancerceller. Annars kan cellerna dö på grund av denna skada. Kemoterapi och strålterapi försöker döda cancerceller genom att inducera höga nivåer av DNA-skador. Genom att hämma PARP1-DNA-reparation kan effektiviteten av dessa terapier ökas.
BRCA1 , BRCA2 och PALB2 är proteiner som är viktiga för reparation av dubbelsträngade DNA-brytningar genom den felfria homologa rekombinationsreparationen , eller HRR-vägen. När genen för ett av dessa proteiner muteras kan förändringen leda till fel i DNA-reparation som så småningom kan orsaka bröstcancer. När den utsätts för tillräckligt med skador på en gång kan den förändrade genen orsaka cellernas död.
PARP1 är ett protein som är viktigt för att reparera enkelsträngsavbrott ('nicks' i DNA). Om sådana fästingar kvarstår okorrigerade tills DNA replikeras (vilket måste föregå celldelning), kan replikeringen i sig orsaka dubbelsträngsbrott.
Läkemedel som hämmar PARP1 orsakar multipla dubbelsträngsbrott på detta sätt, och i tumörer med BRCA1- , BRCA2- eller PALB2- mutationer kan dessa dubbelsträngsbrott inte repareras effektivt, vilket leder till att cellerna dör. Normala celler som inte replikerar sitt DNA lika ofta som cancerceller och som saknar muterad BRCA1 eller BRCA2 har fortfarande homolog reparation, vilket gör att de kan överleva hämningen av PARP.
PARP-hämmare leder till fångst av PARP-proteiner på DNA förutom att blockera deras katalytiska verkan. Detta stör replikering och orsakar celldöd företrädesvis i cancerceller, som växer snabbare än icke-cancerceller.
Vissa cancerceller som saknar tumörundertryckaren PTEN kan vara känsliga för PARP-hämmare på grund av nedreglering av Rad51 , en kritisk homolog rekombinationskomponent , även om andra data tyder på att PTEN inte kan reglera Rad51. Därför kan PARP-hämmare vara effektiva mot många PTEN-defekta tumörer (t.ex. vissa aggressiva prostatacancer ).
Cancerceller med låg syrehalt (t.ex. i snabbt växande tumörer) är känsliga för PARP-hämmare.
Överdriven PARP-1-aktivitet kan förvärra patogenesen av stroke, hjärtinfarkt, neurodegeneration och ett antal andra sjukdomstillstånd på grund av överdriven inflammation. Således kan minskning av inflammation genom PARP-1-hämning mildra dessa tillstånd.
Godkänd för marknadsföring
- Olaparib : I december 2014 EMA och amerikanska FDA godkänt olaparib som monoterapi (vid 400 mg två gånger per dag) för patienter med könsceller BRCA muterad (gBRCAm) avancerad äggstockscancer som har behandlats med tre eller flera tidigare linjer kemoterapi.
- Rucaparib : Den 19 december 2016 beviljade amerikanska FDA ett accelererat godkännande för tidigare behandlad BRCA-mutant äggstockscancer. I april 2018 beviljades FDA-godkännande.
- Niraparib : I mars 2017 godkändes av amerikanska FDA för epitelial äggstockscancer , äggledare och primär peritoneal cancer . Hämmare av PARP1 och PARP2.
- Talazoparib godkändes 2018 av amerikanska FDA för bröstcancer med bakterie BRCA-mutationer.
Exempel i kliniska prövningar
Startade fas III:
- Talazoparib efter studier för avancerade hematologiska maligniteter och för avancerade eller återkommande solida tumörer. det startade 2013 en fas III för metastaserad könslinje BRCA-muterad bröstcancer.
- Veliparib juni 2014 i fas III-studier för avancerad äggstockscancer, trippel-negativ bröstcancer och vid icke-småcellig lungcancer (NSCLC).
- Pamiparib (BGB-290) För äggstockscancer registrerades första patienten i maj 2018. Det är en PARP1- och PARP2-hämmare.
Startade fas II:
- Olaparib (utvecklat av AstraZeneca ) för bröstcancer, äggstockscancer och kolorektal cancer .
- Olaparib TOPARP-A-studie för användning vid avancerad prostatacancer (publicerad c. 21 april 2015).
- Rucaparib för metastaserande bröst- och äggstockscancer.
- Veliparib för metastaserande melanom.
- CEP 9722 för icke-småcellig lungcancer (NSCLC)
- E7016 (utvecklad av Eisai ): genomgick fas II-studie i melanom.
För närvarande avbruten:
- Iniparib (BSI 201, utvecklat av Sanofi ) bestämdes 2012 för att inte vara en sann PARP-hämmare och misslyckades med att testa trippel negativ bröstcancer . År 2013 avslöjade Sanofi att iniparib misslyckades med att hjälpa patienter med skivepitel lungcancer i en fas III-studie, vilket fick företaget att avsluta forskningen om den en gång lovande föreningen.
Experimentell:
- 3-aminobensamid , en prototyp PARP-hämmare.
Kombination med strålbehandling
Strålbehandlingens huvudsakliga funktion är att producera DNA-strängavbrott, vilket orsakar allvarlig DNA-skada och leder till celldöd. Strålbehandling har potential att döda 100% av alla riktade celler, men den dos som krävs för att göra det skulle orsaka oacceptabla biverkningar för frisk vävnad. Strålbehandling kan därför endast ges upp till en viss nivå av strålningsexponering. Att kombinera strålterapi med PARP-hämmare är lovande, eftersom hämmarna skulle leda till bildning av dubbelsträngsbrott från enkelsträngsbrott som genereras av strålbehandling i tumörvävnad med BRCA1 / BRCA2-mutationer. Denna kombination kan därför leda till antingen kraftigare terapi med samma strålningsdos eller liknande kraftfull terapi med lägre strålningsdos.
Se även
- PARP1
- Parthanatos - PARP-1 beroende celldöd
Referenser
externa länkar
- Parp-hämmare information webbplats
- PARP-struktur