Luktreceptor - Olfactory receptor

Luktreceptor
Identifierare
Symbol 7tm_4
Pfam PF13853
InterPro IPR000725

Luktreceptorer ( OR ), även kända som luktmedicinreceptorer , är kemoreceptorer uttryckta i cellmembranen hos luktreceptorneuroner och är ansvariga för detektering av luktämnen (till exempel föreningar som har lukt) som ger upphov till luktsinne . Aktiverade luktreceptorer utlöser nervimpulser som överför information om lukt till hjärnan. Dessa receptorer är medlemmar i klass A-rhodopsinliknande familj av G-proteinkopplade receptorer (GPCR). Luktreceptorerna bildar en multigenfamilj som består av cirka 800 gener hos människor och 1400 gener hos möss.

Uttryck

Hos ryggradsdjur är luktreceptorerna belägna i både cilia och synapser hos de luktsinnande nervcellerna och i epitelet i de mänskliga luftvägarna. Hos insekter finns luktreceptorer på antennerna och andra kemosensoriska organ. Spermieceller uttrycker också luktreceptorer, som man tror är involverade i kemotaxi för att hitta äggcellen .

Mekanism

I stället för att binda specifika ligander uppvisar luktreceptorer affinitet för ett antal luktmolekyler , och omvänt kan en enda luktmolekyl binda till ett antal luktreceptorer med varierande affiniteter, som beror på fysiokemiska egenskaper hos molekyler som deras molekylvolymer. När luktämnet väl har bundit sig till luktreceptorn genomgår receptorn strukturella förändringar och det binder och aktiverar proteinet av lukt-typ G på insidan av luktreceptorn neuron. Den G-protein ( G olf och / eller G s ) i sin tur aktiverar lyas - adenylatcyklas - som omvandlar ATP till cykliskt AMP (cAMP). CAMP öppnar cykliska nukleotid-jonkanaler vilka tillåter kalcium- och natriumjoner att träda in i cellen, depolariserande det olfaktoriska receptor neuron och börjar en verkningspotential , som bär informationen till hjärnan .

De primära sekvenserna för tusentals luktreceptorer är kända från genomerna på mer än ett dussin organismer: de är transmembranproteiner med sju helixer, men det finns (från maj 2016) inga kända strukturer av någon OR. Deras sekvenser uppvisar typiska GPCR -motiv av klass A, användbara för att bygga sina strukturer med molekylär modellering. Golebiowski, Ma och Matsunami visade att mekanismen för ligandigenkänning, även om den liknar andra icke-luktfria klass A GPCR, innefattar rester specifika för luktreceptorer, särskilt i den sjätte helixen. Det finns en mycket konserverad sekvens i ungefär tre fjärdedelar av alla yttergränser som är en stativ metalljonbindningsplats, och Suslick har föreslagit att yttergränserna faktiskt är metalloproteiner (mest troligtvis med zink, koppar och eventuellt manganjoner) som fungerar som en Lewis syra för bindning av många luktämnen. Crabtree , 1978, hade tidigare föreslagit att Cu (I) är "den mest troliga kandidaten för ett metallreceptorställe i lukt" för starkt luktande flyktiga ämnen som också är bra metallkoordinerande ligander, såsom tioler. Zhuang, Matsunami och Block, 2012, bekräftade Crabtree/Suslick-förslaget för det specifika fallet med en mus OR, MOR244-3, vilket visar att koppar är avgörande för detektion av vissa tioler och andra svavelinnehållande föreningar. Således, genom att använda en kemikalie som binder till koppar i musens näsa, så att koppar inte var tillgänglig för receptorerna, visade författarna att mössen inte kunde upptäcka tiolerna. Dessa författare fann emellertid också att MOR244-3 saknar det specifika metalljonbindningsstället som föreslås av Suslick, istället visar ett annat motiv inom EC2-domänen.

I en nyligen men mycket kontroversiell tolkning har det också spekulerats i att luktreceptorer verkligen kan känna av olika vibrationsenerginivåer i en molekyl snarare än strukturella motiv via kvantkoherensmekanismer. Som bevis har det visats att flugor kan skilja mellan två luktmolekyler som endast skiljer sig åt i väteisotop (vilket drastiskt kommer att förändra molekylens vibrationsenerginivåer). Inte bara kunde flugorna skilja mellan deutererade och icke-deutererade former av ett luktämne, de kunde generalisera egenskapen "deuteratedness" till andra nya molekyler. Dessutom generaliserade de det inlärda undvikandebeteendet till molekyler som inte deutererades men som delade en betydande vibrationssträckning med deutererade molekylerna, ett faktum som differentialfysiken för deuteration (nedan) har svårt att redogöra för.

Deuterering ändrar smältor av adsorption och den kokande och fryspunkter molekyler (kokpunkter: 100,0 ° C i H 2 O vs 101,42 ° C i D 2 O; smältpunkter: 0,0 ° C för H 2 O, 3,82 ° C under D 2 O), pKa (dvs. dissociationskonstanten: 9.71x10 -15 för H 2 O vs 1.95x10 -15 för D 2 O, jfr tungt vatten ) och styrkan i vätebindning. Sådana isotopeffekter är ytterst vanliga, så det är välkänt att deuteriumsubstitution verkligen kommer att förändra molekylernas bindningskonstanter till proteinreceptorer.

Det har hävdats att humana luktreceptorer kan skilja mellan deutererade och odeutererade isotopomerer av cyklopentadekanon genom vibrationsenerginivåavkänning. Detta påstående har emellertid ifrågasatts av en annan rapport om att den humana musk -igenkännande receptorn, OR5AN1 som robust reagerar på cyklopentadekanon och muskon , misslyckas med att skilja isotopomerer av dessa föreningar in vitro. Dessutom reagerade mus (metyltio) metantiol-igenkännande receptor, MOR244-3, liksom andra utvalda humana och mus luktreceptorer på samma sätt som normala, deutererade och kol-13 isotopomerer i sina respektive ligander, parallella resultat som hittades med mysk receptor OR5AN1. Därför drogs slutsatsen att den föreslagna vibrationsteorin inte gäller den humana myskreceptorn OR5AN1, mus-tiolreceptorn MOR244-3 eller andra undersökta luktreceptorer. Dessutom kan den föreslagna elektronöverföringsmekanismen för luktmedels vibrationsfrekvenser lätt undertryckas av kvanteffekter av icke -luktande molekylära vibrationslägen. Därför argumenterar flera bevislinjer mot luktteorin. Denna senare studie kritiserades eftersom den använde "celler i en maträtt snarare än inom hela organismer" och att "uttrycka en luktreceptor i mänskliga embryonala njurceller inte tillräckligt rekonstruerar den komplexa karaktären av lukt ...". Som svar säger författarna till den andra studien "Embryonala njurceller är inte identiska med cellerna i näsan .. men om du tittar på receptorer är det det bästa systemet i världen."

Fel på metalloproteinerna i luktsystemet antas ha samband med amyloidbaserade neurodegenerativa sjukdomar.

Mångfald

Det finns ett stort antal olika luktreceptorer, med så många som 1000 i däggdjursgenomet vilket motsvarar cirka 3% av generna i genomet. Emellertid är inte alla dessa potentiella luktreceptorgener uttryckta och funktionella. Enligt en analys av data från Human Genome Project har människor cirka 400 funktionella gener som kodar för luktreceptorer, och de återstående 600 kandidaterna är pseudogener .

Anledningen till det stora antalet olika luktreceptorer är att tillhandahålla ett system för att skilja mellan så många olika lukter som möjligt. Trots det upptäcker varje luktreceptor inte en enda lukt. Varje individuell luktreceptor är i stort sett inställd för att aktiveras av ett antal liknande luktämnesstrukturer. Analogt med immunsystemet tillåter den mångfald som finns inom luktreceptorfamiljen molekyler som aldrig tidigare har stött på att karakteriseras. Till skillnad från immunsystemet, som genererar mångfald genom in-situ rekombination , translateras varje enskild luktreceptor från en specifik gen; därav den stora delen av genomet som ägnas åt kodning av OR -gener. Dessutom aktiverar de flesta lukter mer än en typ av luktreceptor. Eftersom antalet kombinationer och permutationer av luktreceptorer är mycket stort, kan luktreceptorsystemet detektera och skilja mellan ett mycket stort antal luktmolekyler.

Deorphanization av luktreceptorer kan slutföras med hjälp av elektrofysiologiska och avbildningstekniker för att analysera svarprofilerna för enstaka sensoriska neuroner till luktrepertoarer. Sådana data öppnar vägen för dechiffrering av den kombinatoriska koden för uppfattningen av lukt.

Sådan mångfald av OR -uttryck maximerar luktkapaciteten. Både monoalleliskt OR -uttryck i en enda neuron och maximal mångfald av OR -uttryck i neuronpopulationen är väsentliga för specificitet och känslighet för luktavkänning. Sålunda är luktreceptoraktivering ett dubbelobjektivt designproblem. Med hjälp av matematisk modellering och datasimuleringar föreslog Tian et al en evolutionärt optimerad trelagsregleringsmekanism, som inkluderar zonsegregering, epigenetisk barriärövergång kopplad till en negativ återkopplingsslinga och ett förstärkartävlingssteg. Denna modell sammanfattar inte bara monoalleliskt OR -uttryck utan belyser också hur luktsystemet maximerar och upprätthåller mångfalden av OR -uttryck.

Familjer

Ett nomenklatursystem har utformats för luktreceptorfamiljen och är grunden för de officiella Human Genome Project ( HUGO ) symbolerna för generna som kodar för dessa receptorer. Namnen på enskilda luktreceptorfamiljemedlemmar är i formatet "ORnXm" där:

  • ELLER är rotnamnet ( O lfactory R eceptor superfamily)
  • n = ett heltal som representerar en familj (t.ex. 1-56) vars medlemmar har mer än 40% sekvensidentitet,
  • X = en enda bokstav (A, B, C, ...) som betecknar en underfamilj (> 60% sekvensidentitet), och
  • m = ett heltal som representerar en enskild familjemedlem ( isoform ).

Till exempel är OR1A1 den första isoformen från underfamilj A från luktreceptorfamiljen 1.

Medlemmar som tillhör samma underfamilj av luktreceptorer (> 60% sekvensidentitet) känner sannolikt igen strukturellt liknande luktmolekyler.

Två huvudklasser av luktreceptorer har identifierats hos människor:

  • klass I (fiskliknande receptorer) ELLER familjer 51-56
  • klass II ( tetrapodspecifika receptorer) ELLER familjer 1-13

Klass I -receptorer är specialiserade på att detektera hydrofila luktämnen medan klass II -receptorer detekterar fler hydrofoba föreningar.

Evolution

Luktreceptorgenfamiljen hos ryggradsdjur har visat sig utvecklas genom genomiska händelser som genduplicering och genomvandling . Bevis för en roll för tandemduplicering tillhandahålls av det faktum att många luktreceptorgener som tillhör samma fylogenetiska klade finns i samma genkluster . Till denna punkt är organisationen av OR genomiska kluster väl bevarade mellan människor och möss, även om det funktionella ELLER -antalet är mycket olika mellan dessa två arter. En sådan födelse-och-död-utveckling har sammanfört segment från flera OR-gener för att generera och degenerera konfigurationer av luktande bindningsställen, vilket har skapat nya funktionella OR-gener såväl som pseudogener.

Jämfört med många andra däggdjur har primater ett relativt litet antal funktionella OR -gener. Till exempel, sedan avvikelse från deras senaste gemensamma förfader (MRCA), har möss totalt fått 623 nya OR -gener och förlorat 285 gener, medan människor bara har fått 83 gener, men förlorat 428 gener. Möss har totalt 1035 proteinkodande OR-gener, människor har 387 proteinkodande OR-gener. De syn prioriterade hypotesen anger att utvecklingen av färgseende hos primater kan ha minskat primat beroende av lukt, vilket förklarar en uppmjukning av selektionstryck som står för ackumulering av luktreceptorpseudo hos primater. De senaste bevisen har dock gjort synprioritetshypotesen föråldrad, eftersom den var baserad på vilseledande data och antaganden. Hypotesen antog att funktionella OR -gener kan korreleras till luktförmågan hos ett givet djur. Enligt denna uppfattning skulle en minskning av fraktionen av funktionella ELLER -gener orsaka en minskning av luktsinnet; arter med högre pseudogenantal skulle också ha en minskad luktförmåga. Detta antagande är bristfälligt. Hundar, som sägs ha god luktsinne, har inte det största antalet funktionella ELLER -gener. Dessutom kan pseudogener vara funktionella; 67% av mänskliga OR -pseudogener uttrycks i det huvudsakliga luktepitelet, där de möjligen har reglerande roller för genuttryck. Ännu viktigare antog synprioritetshypotesen en drastisk förlust av funktionella OR-gener vid OWM: s gren , men denna slutsats var partisk med lågupplösta data från endast 100 OR-gener. Högupplösta studier är i stället överens om att primater har förlorat OR-gener i varje gren från MRCA till människor, vilket indikerar att degenerering av OR-genrepertoarer i primater inte bara kan förklaras av förändrade synförmågor.

Det har visats att negativt urval fortfarande är avslappnat i moderna mänskliga luktreceptorer, vilket tyder på att ingen platå med minimal funktion ännu har nåtts hos moderna människor och därför kan luktförmågan fortfarande minska. Detta anses ge en första ledtråd till den framtida mänskliga genetiska utvecklingen.

Upptäckt

År 2004 Linda Buck och Richard Axel vann Nobelpriset i fysiologi eller medicin för sitt arbete med luktreceptorer. År 2006 visades det att det finns en annan klass av luktämnesreceptorer-kända som spåramin-associerade receptorer (TAAR)-för att detektera flyktiga aminer . Förutom TAAR1 uttrycks alla funktionella TAAR hos människor i luktepitelet . En tredje klass av luktreceptorer som kallas vomeronasala receptorer har också identifierats; vomeronasala receptorer fungerar förmodligen som feromonreceptorer .

Som med många andra GPCR saknas det fortfarande experimentella strukturer på atomnivå för luktreceptorer och strukturell information är baserad på homologimodelleringsmetoder .

Det begränsade funktionella uttrycket av luktreceptorer i heterologa system har emellertid starkt försvårat försök att deorfanisera dem (analysera svarsprofilerna för enstaka luktreceptorer). Detta kompletterades först av genetiskt modifierade receptorer, OR-I7 för att karakterisera "luktutrymmet" hos en population av inhemska aldehydreceptorer.

Se även

Referenser

externa länkar