Inflammatoriskt - Inflammasome

Inflammasomes är cytosoliska multiprotein oligomerer av medfödda immunsystemet som ansvarar för aktivering av inflammatoriska svar. Aktivering och montering av inflammasomen främjar proteolytisk klyvning, mognad och utsöndring av proinflammatoriska cytokiner interleukin 1β (IL-1β) och interleukin 18 (IL-18) , samt klyvning av Gasdermin-D . Det N-terminala fragmentet som härrör från denna klyvning inducerar en proinflammatorisk form av programmerad celldöd som skiljer sig från apoptos , kallad pyroptos , och är ansvarig för utsöndring av de mogna cytokinerna , förmodligen genom bildning av porer i plasmamembranet . Vid dysreglering av inflammasomaktivering kan ett sortiment av större sjukdomar, såsom cancer, autoimmuna, metaboliska och neurodegenerativa sjukdomar uppstå.

Traditionellt har inflammasomer huvudsakligen studerats i professionella immunceller i det medfödda immunsystemet , såsom makrofager . Nyare studier indikerar dock höga nivåer av inflammasomkomponentuttryck i epitelbarriärvävnader , där de har visat sig representera en viktig första försvarslinje. Inflammasomaktivering initieras av olika typer av cytosoliska mönsterigenkänningsreceptorer (PRR) som reagerar på antingen mikrob-härledda patogenassocierade molekylära mönster (PAMP) eller faraassocierade molekylära mönster (DAMP) som genereras av värdcellen. Mönsterigenkänningsreceptorer involverade i inflammasomer omfattar NLR (nukleotidbindande oligomeriseringsdomän och leucinrika upprepningsinnehållande receptorer) samt AIM2 (frånvarande i melanom 2), IFI16 (IFN-inducerbart protein 16) samt pyrin.

Genom sin caspas- aktiverings- och rekryteringsdomän (CARD) eller pyrindomän (PYD) interagerar inflammasomreceptorerna med adaptorproteinet ASC, som sedan rekryterar pro- caspase-1 via sin CARD-domän och aktiverar effektor- caspas genom proteolytisk klyvning. Det aktiverade caspas-1 klyver slutligen de omogna proinflammatoriska cytokinerna pro- IL-1β och pro- IL-18 , liksom Gasdermin-D , som är ansvariga för inflammatorisk signalering respektive pyroptotisk celldöd. Förutom dessa så kallade kanoniska inflammasomer beskrev olika studier också icke-kanoniska inflammasomkomplex som verkar oberoende av caspas-1 . Hos möss aktiveras den icke-kanoniska inflammasomen genom direkt avkänning av cytosolisk bakteriell lipopolysackarid (LPS) med caspase-11 , vilket därefter inducerar pyroptotisk celldöd. I mänskliga celler är motsvarande caspas av den icke-kanoniska inflammasomen caspase 4 och caspase 5 .

Historia

Inflammasomen upptäcktes av teamet av Jürg Tschopp, vid universitetet i Lausanne , 2002. Tschopp och team kunde formulera inflammasomens roll vid sjukdomar som gikt och typ 2 -diabetes . De fann att en mängd farosignaler kan framkalla ett svar från en inflammasom inklusive viralt DNA, muramyldipeptid (MDP), asbest och kiseldioxid. Tschopp och hans kollegor fann en koppling mellan metaboliskt syndrom och NLRP3, en delmängd av inflammasom. Inom sin forskning om NLRP3 kunde de visa att när NLRP3 hämmas uppvisades ett immunsuppressivt beteende av typ I interferon . I slutändan ledde Tschopps och hans teams arbete till forskning och eventuella behandlingar av många stora sjukdomar och sjukdomar. År 2002 rapporterades det första gången av Martinon et al. att en delmängd av NLR med namnet NLRP1 kunde samlas och oligomerisera till en gemensam struktur som kollektivt aktiverade caspase-1-kaskaden, vilket ledde till produktion av proinflammatoriska cytokiner, särskilt IL-1B och IL-18. Detta multimolekylära komplex NLRP1 kallades "inflammasomen", vilket väckte stort intresse under de följande åren; sedan dess har flera andra inflammasomer upptäckts, varav två också NLR -delmängder - NLRP3 och NLRC4. 2009, Hornung et al. klassificerade en inflammasom av familjen PYHIN ( pyrin och HIN-domäninnehållande protein), benämnd frånvarande i melanom 2 (AIM2) som samlas vid avkänning av främmande cytoplasmatiskt dubbelsträngat DNA (dsDNA). I synnerhet har pyrindomänen i adaptorproteinet ASC nyligen visat sig fungera som en prionliknande domän, genom ett självupprätande sätt vid aktivering.

Roll i medfödd immunitet

Under en infektion är en av de första formerna av försvar som används av det medfödda immunsvaret en grupp av mönsterigenkänningsreceptorer (PRR) som kodas i könslinjen för att känna igen molekylära mönster uttryckta av invaderande patogener (PAMP). Dessa kan antingen vara på membranytan, t.ex. tolvliknande receptorer (TLR) och lektinreceptorer av C-typ (CLR) eller inuti cytoplasman, t.ex. Nod-liknande receptorer (NLR) och RIG-I-liknande receptorer (RLR). Inflammasomkomplex aktiveras av en delmängd av cytosoliska PRR som känner igen en mängd olika mikrobe-härledda PAMP och DAMP genererade av själva cellen. Som en del av det medfödda immunsystemet spelar inflammasomer en viktig roll vid induktion av inflammatoriska kaskader och koordinering av värdförsvar, både via aktivering och utsöndring av proinflammatoriska cytokiner och induktion av en specialiserad form av immunstimulerande programmerad celldöd kallas pyroptos . Traditionellt har inflammasomer huvudsakligen studerats i professionella medfödda immunceller som makrofager . På senare tid beskrev dock flera studier olika epitelinflammasomer och belyste deras avgörande roll som en första försvarslinje. Eftersom epitelceller kantar viktiga barriärvävnader som tarmarna , är deras inflammasomer optimalt placerade för att känna igen invaderande mikrober vid den första interaktionspunkten.

Inflammatorisk kaskad

Analogt med apoptosomen , som aktiverar apoptotiska kaskader, aktiverar inflammasomen en pyroptotisk inflammatorisk kaskad. När den är aktiv binds inflammasomet till pro-caspase-1 (prekursormolekylen för caspase-1 ), antingen homotypiskt via sin egen caspas-aktiverings- och rekryteringsdomän (CARD) eller via CARD för adaptorproteinet ASC som det binder till under inflammasom bildning. I sin fulla form kombinerar inflammasomapplikationerna många p45 pro-caspase-1-molekyler, vilket inducerar deras autokatalytiska klyvning till p20- och p10-underenheter. Caspase-1 monteras sedan i sin aktiva form bestående av två heterodimerer med vardera en p20- och p10-underenhet. När den är aktiv kan den sedan utföra en mängd olika processer som svar på den initiala inflammatoriska signalen. Dessa inkluderar den proteolytiska klyvningen av pro-IL-1β vid Asp116 till IL-1β , klyvning av pro-IL-18 till IL-18 , samt klyvning av Gasdermin-D för att frigöra dess N-terminala fragment som ansvarar för induktionen av pyroptos , en immunstimulerande form av programmerad celldöd där cellen frigör sitt cytoplasmatiska innehåll för att inducera proinflammatorisk signalering. IL-1β och IL-18 som släpptes efter inflammasomaktivering befanns inducera IFN-γ- utsöndring och naturlig mördarcellsaktivering , klyvning och inaktivering av IL-33 , DNA- fragmentering och cellporbildning, hämning av glykolytiska enzymer , aktivering av lipidbiosyntes och utsöndring av vävnadsreparationsmediatorer såsom pro-IL-1α . Dessutom AIM2 innehåller en HIN200 domän som sinnen och binder främmande cytoplasmatisk dsDNA och aktiverar NF-kB , en roll som är avgörande i bakteriell och viral infektion .

NLR-delmängd inflammasomer

NLRP1 , NLRP3 , NLRP6 och NLRC4 är delmängder av NLR-familjen och har således två gemensamma särdrag: den första är en nukleotidbindande oligomeriseringsdomän (NOD) som är bunden av ribonukleotidfosfater (rNTP) och är viktig för självoligomerisering. Den andra är en C-terminal leucinrik upprepning (LRR), som fungerar som en ligandigenkänningsdomän för andra receptorer (t.ex. TLR ) eller mikrobiella ligander. NLRP1 har hittats i neuroner, medan både NLRP3 och NLRC4 (IPAF) har identifierats i mikroglialceller .

NLRP1

Se NLRP1 för geninformation

Strukturera

Förutom NOD och LRR innehåller NLRP1 vid sin N-terminal en pyrindomän (PYD) och vid sin C-terminal ett FIIND-motiv och ett CARD , som skiljer det från de andra inflammasomerna. Även om det bara finns ett NLRP1 -protein närvarande hos människor, visade sig gnagare ha olika paraloger . Vid aktivering interagerar C-terminal CARD homotypiskt med CARD för procaspase-1 eller procaspase-5, medan dess N-terminala PYD homotypiskt interagerar med PYD för adapterprotein ASC , vars CARD sedan kan rekrytera en annan pro-caspase-1. Den totala rekryteringen och klyvningen av procaspase-1 kan sedan aktivera alla nedströms caspase-1-vägar.

Aktivering

NLRP1B hos möss och NLRP2 hos råttor befanns reagera på Bacillus anthracis dödligt toxin . Den B. anthracis letal faktor proteolytiskt klyver NLRP1B, vilket leder till ubikitinering av receptorn och inriktning för nedbrytning genom proteasomen . Denna nedbrytning genererar ett klippt C-terminalt fragment, som därefter binder till resten av proteinet på ett icke-kovalent sätt. Under denna process blir ett CARD på det C-terminala fragmentet tillgängligt för inflammasommontering. Hittills är denna aktiveringsmekanism beroende på nedbrytning av proteasomaskineriet unik bland inflammasomer.

NLRP1-aktivitet regleras av anti-apoptotiska proteiner Bcl-2 och Bcl-x (L) som i vilande celler associerar med och hämmar NLRP1-aktivitet.

NLRP3

Se NALP3 för geninformation

Strukturera

Förutom NOD- och LRR-domänerna innehåller NLRP3 en PYD-domän som NLRP1 och aktiverar därmed caspase-1 på samma sätt, med dess PYD för att rekrytera ASC. Den bildar endast en oligomer per cell, och dess oligomer består av sju NLRP3 -molekyler. Det är känt för att vara den största inflammasomen av alla, som täcker cirka 2 um i diameter.

Aktivering

NLRP3 -oligomerisering aktiveras av ett stort antal stimuli, inklusive både PAMP och DAMP, vilket har implicerat studier om dess aktiveringsväg. Exempel på sådana stimuli från DAMP -gruppen är kristallint material såsom mononatriumurat (MSU) -kristaller, alun eller asbest , kalciuminflöde, mitokondriella reaktiva syrearter (ROS) och extracellulär ATP . NLRP3 -inflammasomen visade sig också svara på PAMP för olika patogener, såsom virus, t.ex. influensa A , bakterier, t.ex. Neisseria gonorrhoeae , och bakterietoxiner, t.ex. nigericin och maitotoxin . Nedströms -punkten där alla olika NLRP3 -stimuli konvergerar befanns vara under intracellulära kaliumkoncentrationer . NLRP3 inflammasomaktivering av kolesterolkristaller och MSU- kristaller ökar NLRP3-inducerad IL-1β-produktion och denna process antas upphävas vid åderförkalkning och gikt , där dessa kristaller bildas i cellen. Det har också bevisats att oorganiska partiklar som titandioxid, kiseldioxid och asbest kan utlösa aktivering av inflammasomen. En studie indikerar till och med att NLRP3 inflammasomaktivering är involverad i sömnreglering. Nyligen genomförda studier visar att NLRP3 inflammasommedierad neuroinflammation är inblandad i sekundär hjärnskada efter intracerebral blödning.

Hämning

Det har skett vissa framsteg i utvecklingen av NLRP3-hämmare, några inkluderar: Dapansutril och diarylsulfonylurea MCC-950.

NAIP/NLRC4

Se NLRC4 för geninformation

Strukturera

NLRC4 (även känd som IPAF) är den enda kända delmängden av NLRC- familjen som bildar en inflammasom och innehåller endast en CARD-domän utöver NOD och LRR, som den använder för att rekrytera adapterproteinet ASC eller pro-caspase-1 direkt . Till skillnad från andra inflammasomer tillämpar NLRC4 NAIP (NLR -familjens apoptoshämmande proteiner) som receptorer uppströms.

Aktivering

NAIP/NLRC4 -inflammasomen är involverad i värdförsvar. NAIP aktiveras genom att binda till de bakteriella PAMP: erna i cytosolen , som ges av staven (NAIP2) och nål (NAIP1) -komponenterna i det bakteriella typ-3-sekretionssystemet (T3SS), samt flagellin , det molekylära byggstenen för flagellan ( NAIP5 och 6). Efter ligandbindning interagerar NAIP: er med NLRC4 för att initiera sammansättningen av NAIP/NLRC4-inflammasomen, som sedan rekryterar och aktiverar pro-caspase-1 via sin CARD-domän.

Palmitat har visats experimentellt för att inducera NLRC4 -inflammasomet utan några bakterier närvarande. Detta kan ge insikt om andra funktioner som inflammasomet kan ha i immunsystemet, och tyder också på att inflammasomet kan reagera på mer än bara bakterier. NLRC4 -inflammasomen regleras av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP).

Adapter ASC

Apoptosassocierad fläck som protein som innehåller en caspasrekryteringsdomän (ASC eller Pycard ) spelar en nyckelroll vid aktivering av inflammasomen. ASC hjälper till att rekrytera caspase-1 att associera med NLR i inflammasome-komplexet via sin CARD-domän.

ASC har också uppgifter oberoende av inflammasomen eftersom det har visat sig krävas för att MHC klass II ska presentera antigena peptider i dendritiska celler .

AIM2 och IFI16

AIM2

Huvudartikel: AIM2

AIM2 är en förkortning för frånvarande i melanom 2 , och kallas ibland även som interferoninducerbart protein .

Strukturera

AIM2 är ett 343 aminosyra icke-NLR-familjeprotein med pyrin (DAPIN) och en HIN-200-domän, varav den förra aktiveras i AIM2 av dsDNA.

Fungera

AIM2 -inflammasomen är en detektor för cytosoliskt dubbelsträngat DNA (dsDNA) och spelar en viktig roll i koordineringen av immunförsvaret mot DNA -virusinfektioner, liksom intracellulära bakterieinfektioner. AIM2 aktiveras av viralt dsDNA, bakteriellt dsDNA och även avvikande värd -dsDNA., Och följaktligen har det kopplats till olika mänskliga sjukdomar. Till exempel befanns autoinflammation vid psoriasissjukdom vara kopplad till erkännande av själv-DNA av AIM2. Vidare är aktivering av AIM2 tänkt att spela roll i autoimmuna svar under den autoimmuna sjukdomen systematisk lupus erythematosus . AIM2 -inflammasomen aktiveras också av farmakologisk störning av kärnhöljesintegriteten. AIM2 binder dsDNA med sin C-terminala HIN-200-domän. Den PYDdomain av AIM2 interagerar homotypiskt av PYD-PYD interaktioner med ASC . ASC CARD-domänen rekryterar pro-caspase-1 till komplexet. Caspas-1 aktiverar mognad av proinflammatoriska cytokiner ( IL-1β , IL-18 ).

IFI16

Liksom AIM2 tillhör IFI16 (IFN-inducerbart protein 16) PYHIN (pyrin- och HIN-domäninnehållande) familjen. IFI16 hos människor och IFI204, musens ortolog spelar en viktig roll för att reglera produktionen av IFN under både bakteriella och virala infektoner. Till skillnad från AIM2 är IFI16 en kärn -DNA -sensor. Efter interaktion med virala DNA visade sig IFI16 rekrytera caspase-1 genom interaktion med ASC, vilket resulterade i celldöd av CD4+ T-celler som svar på HIV- infektion.

Pyrin

Pyrin kodas av genen MEFV och kallas ibland även för TRIM20 eller marenostrin.

Strukturera

Pyrin består av en PYD-domän, två B-lådor, en spolad spole-domän samt en B30.2-domän vid dess C-terminal , varvid den senare endast finns i humant pyrin.

Fungera

Montering av pyrininflammasomet utlöses av bakterietoxiner såväl som effektorproteiner via detektering av patogen-dirven-störningar i cytoskelet- dynamiken. Mer specifikt detekterar pyrin inaktivering av Rho GTPase RHOA av dessa bakteriefaktorer. Efter detektion av RHOA-inaktivering interagerar pyrin med ASC genom sin N-terminala PYD-domän för att inducera aktivering av caspas-1.

Icke-kanoniska inflammasomer

Namnet icke-kanoniska inflammasomer har sitt ursprung i det faktum att dessa inflammasomkomplex är oberoende av caspas-1 . Hos möss är den icke-kanoniska inflammasomen beroende av caspase-11 medan humana icke-kanoniska inflammasomer förlitar sig på caspase 4 och caspase 5 . Alla dessa caspaser kan direkt binda intracellulärt LPS och därefter bilda makromolekylära komplex som medierar Gasdermin-D- klyvning och induktion av pyroptotisk celldöd. Dessutom kan icke-kanoniska inflammasomer också indirekt aktivera NLRP3-inflammasomet genom att utlösa kaliumutflöde genom membranporer bildade av Gasdermin-D. NLRP3-inflammasomet kan sedan förmedla bearbetning av proinflammatoriska cytokiner och resultera i frisättning av IL-1β och IL-18 som svar på icke-kanonisk inflammasomaktivering.

Epitelinflammasomer

Traditionellt har inflammasomer huvudsakligen studerats i professionella celler i det medfödda immunsystemet, såsom makrofager . På senare tid befanns emellertid inflammasommedierat försvar spela en avgörande roll som en första försvarslinje mot bakterieanfall också på en mängd olika epitelplatser . Med tanke på epithelins betydelse som vanliga patogeninträdesplatser som ett resultat av deras placering vid gränssnittet till miljön, verkar det intuitivt att epitelvävnader inte bara fyller en funktion som en fysisk barriär, utan dessutom initierar ett defensivt svar vid första kontakten med den patogenen . I överensstämmelse med detta befanns olika inflammasomkomponenter uttryckas i en mängd olika epitelvävnader. Uttryck av medfödda immunkomponenter vid epitelbarriärer underlättar vidare patogendetektering med tanke på att uttryck av virulensfaktorer och därmed exponering av PAMP krävs för att bryta dessa barriärer under invasion, medan dessa faktorer kan nedregleras när patogenen interagerar med professionella immunceller senare stadier av infektion. Epitelinflammasomer har huvudsakligen studerats i tarmslemhinnan, men det finns också bevis för inflammasomer i andra typer av epitel, såsom urinblåsepitel.

Epitel NAIP/NLRC4

NAIP/NLRC4 inflammasomen är den bäst beskrivna epitelinflammasomen och spelar en viktig roll i begränsningen av intraepiteliala bakteriepopulationer under tidiga stadier av enterobakteriell infektion med t.ex. Salmonella och Citrobacter rodentium . Intracellulära bakterier utlöser aktivering av inflammasomen, vilket resulterar i specifik utvisning av infekterade epitelceller från epitelet för att minska bakterielasten. Denna process kallas också epitelcellsträngsprutning och sker utan att äventyra integriteten hos epitelbarriären. Vidare befanns NAIP/NLRC4-inflammasomen minska tumörbelastningar i en musmodell av kolorektalt karcinom (CRC), genom att utlösa avlägsnande av tumörinitierande celler.

Epiteliala icke-kanoniska inflammasomer

Medan det murina kaspas-11 huvudsakligen uttrycks i makrofager , uttrycks humant caspas-4 också vid höga nivåer i tarmepitelceller . I likhet med vad som observerades för epitelial NAIP/NLRC4-inflammasomen visade det sig att mänskliga epitelceller genomgår caspase-4-beroende, caspase-1-oberoende celldöd och extrudering som svar på infektion med enteropatogener som Salmonella , Shigella flexneri eller Escherichia coli . Vidare kan utsöndring av IL-18 utlösas av cytosoliskt LPS i epitelceller.

Konsekvenser av epitelinflammasomaktivering

Aktivering av epitelinflammasomer som svar på invaderande patogener har viktiga cellautonoma effekter på själva den infekterade cellen såväl som på dess kommunikation med andra celltyper på lokal och global nivå. Dessa konsekvenser nedströms av inflammasomaktivering kan delas in i tre kategorier, nämligen (1) själva epitelcellens död, (2) frisättning av lösliga proinflammatoriska molekyler och (3) rekrytering och aktivering av effektorceller. Dessutom inducerar epitelinflammasomaktivering sammandragning av epitelskikt och förhindrar integritetsförlust vid senare infektionsstadier.

Epitel celldöd

För att upprätthålla integriteten hos epitelbarriären måste celldöd och efterföljande extrudering av den infekterade cellen ske på ett samordnat sätt för att säkerställa tätning av gapet i epitelet med angränsande celler. Epitelceldöd kan utlösas på ett direkt, cellautonomt sätt genom själva inflammasomaktiveringen, liksom genom lokal rekrytering av andra dödsframkallande celltyper eller global inflammation, vilket resulterar i ökad epitelomsättning som tar bort både infekterade och oinfekterade celler. Den viktigaste konsekvensen av epitelceldöd är minskningen av epitelpatogenbelastningar för att upprätthålla barriärintegritet.

Frisättning av lösliga immunförmedlare

Inflammasomaktivering är känt för att utlösa klyvning, aktivering och utsöndring av proinflammatoriska IL-1β och IL-18 , som sedan rekryterar olika typer av effektorceller och koordinerar det medfödda immunsvaret. Uttryck av pro-IL-1β är beroende av signalering av tolvliknande receptorer , och därmed producerar tarmepitelceller mycket låga nivåer av IL-1β själva. Pro-IL-18 å andra sidan uttrycks konstitutivt av olika typer av epitelceller och utsöndras lätt vid inflammasomaktivering. IL-18 som utsöndras av epitelet kan inducera produktion av IFN-y av olika celltyper.

Rekrytering och aktivering av effektorceller

Viktigare är att inflammasom-härledd IL-18 också är involverad i rekrytering av naturliga mördare (NK) -celler , som spelar en avgörande roll i tidiga stadier av medfödda immunsvar. Vidare kan IL-18 också stimulera effektorfunktionerna hos NK-celler som ackumulerades vid infektionsstället. De aktiverade NK-cellerna kan sedan hjälpa till att begränsa patogenbelastningarna och spridas till systemiska platser vid senare tidpunkter jämfört med epitel-autonom induktion av celldöd. Slutligen utsöndrar NK-celler också IFN-y för att rekrytera andra inflammatoriska celltyper.

I en studie av UPEC- infektion i urinblåsepitel fann man att epitelceller utsöndrar IL-1β vid höga nivåer som svar på bakteriell infektion. Studien rapporterade att IL-1β-utsöndring var beroende av NLRP3-inflammasomen och caspase-1, och det utsöndrade proinflammatoriska cytokinet krävdes för rekrytering av mastceller till infektionsstället. Mastcellerna inducerar sedan en lytisk form av celldöd i epitelet genom att utsöndra granuler som tas upp av epitelet.

Förutom NK -celler och mastceller är neutrofiler andra viktiga medfödda immuna effektorceller som infiltrerar den infekterade vävnaden efter att ha brutit mot epitelbarriärer av patogener. Både IL-1β och IL-18 som utsöndras som svar på inflammasomaktivering är involverade i rekryteringen av neutrofiler. När de väl har nått den infekterade vävnaden hjälper neutrofilerna till att immobilisera och eliminera de invaderande patogenerna, varigenom de antingen direkt uppslukar eller dödar invaderande mikrober. Vidare utsöndrar de inflammatoriska mediatorer som IFN-γ och IL-22 . IFN-γ är känt för att driva aktivering av mikrobicidkapacitet hos mononukleära fagocyter . IL-22, å andra sidan, kommer att stärka epitelbarriären. Slutligen är neutrofiler ansvariga för eliminering av bakterier som är fångade i pyroptotiska makrofager .

Dysreglerad inflammasomaktivitet

Problem med att reglera inflammasomer har kopplats till flera autoimmuna sjukdomar som typ I och typ II diabetes, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), giktartrit, multipel skleros och vitiligo samt autoinflammatoriska störningar. Dessa sjukdomar och störningar har kopplats till för mycket eller för lite utsöndring av de proinflammatoriska cytokiner som inflammasomen är ansvarig för. Funktionshöjande mutationer i inflammasomkomponenter är också kända för att orsaka Cryopyrin-associerat periodiskt syndrom (CAPS), en grupp medfödda sjukdomar som kännetecknas av IL-1β-medierad systemisk inflammation.

Referenser

Vidare läsning