Hydroxietylstärkelse - Hydroxyethyl starch
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Hespan, Voluven, Volulyte, Tetrahes, Hestar |
| Vägar administrering |
Intravenös |
| ATC-kod | |
| Farmakokinetiska data | |
| Elimination Halveringstiden | 1,4 timmar |
| Exkretion | Njur |
| Identifierare | |
| CAS-nummer | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.120.749 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Molmassa | 130–200 kg / mol (typiskt) |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (kontrollera) | |
Hydroxietylstärkelse ( HES / HAES ), som bland annat säljs under varumärket Voluven , är ett nonjoniskt stärkelsederivat , som används som volymökare vid intravenös behandling . Användningen av HES på kritiskt sjuka patienter är förknippad med en ökad risk för dödsfall och njurproblem.
HES är en allmän term och kan underklassificeras enligt genomsnittlig molekylvikt, molär substitution, koncentration, C2 / C6-förhållande och maximal daglig dos. Den europeiska läkemedelsmyndigheten inleddes i juni 2013 färd att sluta till minskade indikationer som avslutades i oktober 2013. Processen att fullständigt tillbakadragande i EU förväntades att slutföra 2018.
Medicinsk användning
.jpg)
En intravenös lösning av hydroxietylstärkelse används för att förhindra chock efter allvarlig blodförlust orsakad av trauma , kirurgi eller andra problem. Det verkar dock ha större risk för ett dåligt resultat jämfört med andra intravenösa lösningar och kan öka risken för dödsfall.
Biverkningar
HES kan orsaka anafylaktoida reaktioner: överkänslighet, milda influensaliknande symtom, långsam hjärtfrekvens , snabb hjärtfrekvens , spasmer i luftvägarna och icke-kardiogent lungödem . Det är också kopplat till en minskning av hematokrit och störningar i blodkoagulering . En liter 6% lösning (Hespan) minskar faktor VIII- nivån med 50% och förlänger aPTT och minskar också vWF. En koagulationseffekt av hetastarkadministrering är direkt rörelse i fibrinproppar och en utspädningseffekt på serum. Hetastärkelse kan leda till trombocytdysfunktion genom att orsaka en minskning av tillgängligheten av glykoprotein IIb-IIIa på trombocyter.
HES-derivat har visat sig ha ökade frekvenser av akut njursvikt och behov av njurersättningsbehandling och att minska långvarig överlevnad när de används ensamma i fall av svår sepsis jämfört med Ringer laktatlösning . Effekterna testades på HES 130kDa / 0,42 hos personer med svår sepsis; analys visade ökade frekvenser av njursvikt och ökad dödlighet jämfört med LR. Det har rekommenderats att eftersom lösningar med medium MW HES kan förknippas med skada, bör dessa lösningar inte användas rutinmässigt för patienter med septisk chock.
Under 2010/11 drogs ett stort antal forskningsartiklar i samband med en enda författare tillbaka av etiska skäl, och detta kan påverka kliniska riktlinjer som hänvisar till HES-preparat som utarbetats före detta datum.
Kontraindikationer
Förskrivningsinformation innehåller följande kontraindikationer:
- Denna produkt ska inte användas till personer som är överkänsliga eller allergiska mot hydroxietylstärkelse.
- Patienter med njursvikt som inte är relaterade till låg blodvolym och patienter i dialys bör undvika denna produkt i höga doser som används för volymutvidgning.
- Användning av hydroxietylstärkelse med normal saltlösning i dess beredning är kontraindicerat hos personer med kraftigt ökade nivåer av natrium eller klorid i blodet .
- Patienter med intrakraniell blödning ska inte använda denna produkt.
Efter en offentlig workshop för att diskutera ny information om riskerna och fördelarna med HES-lösningen tillkännagav USFDA den 25 november 2013 tillägget av en svart låda varning till förskrivningsinformationen som innehåller följande rekommendationer till vårdpersonal:
- Använd inte HES-lösningar till kritiskt sjuka vuxna patienter, inklusive de med sepsis.
- Undvik användning hos patienter med redan nedsatt njurfunktion.
- Avbryt användningen av HES vid första tecknet på njurskada.
- Behov av njurersättningsbehandling har rapporterats upp till 90 dagar efter HES-administrering. Fortsätt övervaka njurfunktionen i minst 90 dagar hos alla patienter.
- Undvik användning hos patienter som genomgår öppen hjärtoperation i samband med hjärt-lungomgång på grund av överflödig blödning.
- Avbryt användningen av HES vid första tecken på koagulopati.
- Använd inte HES-produkter till patienter med svår leversjukdom
- Övervaka leverfunktionen hos patienter som får HES-produkter.
Säkerhetsfrågor
HES med hög molekylvikt har kopplats till koagulopati , klåda , samt nefrotoxicitet , akut njursvikt och dödlighet. Å andra sidan verkar HES med låg molekylvikt inte visa sådana negativa effekter. Vissa antyder dock att lågmolekylär HES utgör betydande säkerhetsproblem. De menar att studier som slutsatsen inte är tillförlitliga av ett antal skäl, inklusive "olämpliga jämförelser, för korta observationsperioder, låg kumulativ dos och patienter med låg risk." (Hartog & Reinhart, 2009, s. 1340). Senaste resultat från 6S-försök verkar bekräfta dessa problem (se nedan).
I juni 2012 publicerades ett 6S-papper i New England Journal of Medicine som väckte oro över användningen av hydroxietylstärkelse vid sepsis . Specifikt visade författarna att återupplivning med hydroxietylstärkelse (i motsats till Ringers acetat ) resulterade i en ökad risk för dödsfall eller njursvikt i slutstadiet. Denna studie använde Tetraspan (HES 130 / 0.42) från läkemedelsföretaget B.Braun men den ursprungliga versionen av publikationen innehöll produktspecifikationen HES 130 / 0.4. Läkemedelsföretaget Fresenius Kabi , som tillverkar en liknande produkt men med specifikationen HES 130 / 0.4 hotar att väcka talan mot författaren Anders Perner, eftersom de ville att den missvisande användningen av deras produktspecifikation skulle korrigeras. Det akademiska samfundet har uttryckt oro för ett sådant beteende från ett företag, även om Fresenius Kabi inte tvivlade på resultaten av studien.
CHEST-studien jämförde Hes130 / 0,40 med saltlösning hos 7000 patienter. Studien utfördes på patienter som var mindre sjuka än på 6-talet; dock ökade dödligheten ungefär 6s. Det har också skett en signifikant ökning av dialyshastigheten totalt sett. Ökningen av kreatinin bekräftade den patofysiologiska grunden. Dessutom behövde patienterna fler blodprodukter, hade signifikant mer leversvikt och klåda. Studien publicerades i NEJM i oktober 2012.
Som en konsekvens inledde Europeiska regleringsbyrån (EMA) i november 2012 ett officiellt förfarande för att bedöma säkerheten för alla HES-produkter. FDA i september 2012 genomförde en offentlig workshop som tog upp HES-säkerhetsproblem, som enligt majoriteten av deltagarna borde behandlas av tillsynsmyndigheter. The Surviving Sepsis Campaign beslutade att förbjuda HES från behandling hos sepsispatienter.
Den 14 juni 2013 publicerade PRAC, som är säkerhetskommittén för EMA, den europeiska tillsynsmyndigheten, på sin officiella webbplats rekommendationen att tillfälligt upphäva godkännandet för försäljning av alla HES-produkter i Europa. Risk / nytta-förhållandet är negativt baserat på resultat från 3 megatrialer (VISEP, 6S, CHEST). En klinisk nytta kunde inte påvisas i någon patientpopulation, och det fanns gott om tecken på skada, särskilt njursvikt på grund av långvarig lagring av produkten i vitala organ som allvarligt begränsade dess potentiella indikationer. FDA följde den 24 juni. MHRA återkallade HES-produkterna den 27 juni eftersom riskerna överväger potentiella fördelar och säkrare och billigare alternativ finns.
EMA höll ett ad hoc-expertmöte den 18 december 2017 för att hjälpa till att informera dess vidare behandling av frågan. Några ytterligare uppgifter på längre sikt hade publicerats, även om vissa studier ännu inte hade slutförts. Den 12 januari 2018 rekommenderade PRAC [Riskbedömningskommittén för Pharamocovigilance] Europeiska läkemedelsmyndigheten att återkalla godkännandet för försäljning av läkemedel som innehåller hydroxietylstärkelse. Ett problem var att viss användning tycktes ligga utanför den begränsade licensen, potentiellt inom områden där det fanns bevis för skada. Detta kan vara en global fråga eftersom det finns bevis för att användning inom områden som blödning efter förlossningen har fortsatt utanför WHO: s riktlinjer. Rekommendationen antogs av gruppen för samordning av ömsesidigt erkännande och decentraliserad procedur (CMDh) den 26 januari 2018. I april 2018 begärde Europeiska kommissionen att PRAC och CMDh vidare överväger eventuella ouppfyllda medicinska behov som kan vara resultatet av en avstängning samt genomförbarhet och sannolik effektivitet av ytterligare riskminimeringsåtgärder. Efter att ha tittat på dessa specifika aspekter bekräftade PRAC i maj 2018 sin tidigare rekommendation om upphävande och skickade en reviderad rekommendation till CMDh. CMDh drog slutsatsen att HES-lösningar för infusion borde finnas kvar på marknaden förutsatt att en kombination av ytterligare åtgärder för att skydda patienter genomförs. Europeiska kommissionen fattade ett EU-omfattande rättsligt bindande beslut den 17 juli 2018.
Farmakokinetik
Olika typer av hydroxietylstärkelser beskrivs typiskt av sin genomsnittliga molekylvikt, typiskt omkring 130 till 200 kDa (med tanke på att det kommer att finnas ett antal olika molekyler i olika storlekar i en given lösning); och deras grad av molär substitution (vilken andel av glukosenheterna på stärkelsemolekylen har modifierats med hydroxietylenheter), typiskt omkring 0,35 till 0,5. En lösning av hydroxietylstärkelse kan vidare beskrivas genom dess koncentration i% (dvs. gram per 100 ml). Så exempelvis beskrivs en kommersiellt tillgänglig hydroxietylstärkelse (Voluven) som 6% HES 130 / 0,4.
Eliminering beror på molär substitutionsgrad. Molekyler som är mindre än njurtröskeln (60–70 kDa) utsöndras lätt i urinen medan en liten del av de större metaboliseras av plasma α– amylas innan dessa nedbrytningsprodukter utsöndras renalt. HES bryts emellertid bara delvis ut och utsöndras, medan metabolismen för en stor mängd förblir oklar. Cirka en tredjedel till två tredjedelar av administrerat HES kan inte redovisas genom 24-timmars urinutsöndring. I en studie var den kumulativa utsöndringen över 72 timmar 50% av den administrerade dosen. HES har förblivit detekterbart i plasma 4 månader efter infusion och i hudvävnad upp till 54 månader efter HES-infusion. Administrerat HES ackumuleras i stora mängder inom olika vävnader där det kan kvarstå i flera år. Därför bör HES inte administreras längre än 24 timmar.