Heparininducerad trombocytopeni - Heparin-induced thrombocytopenia

Heparininducerad trombocytopeni
En schematisk ritning av trombocytfaktor 4, som när den är bunden till heparin leder till ett immunsvar i HIT
Specialitet	Hematologi

Heparininducerad trombocytopeni ( HIT ) är utvecklingen av trombocytopeni (lågt antal blodplättar ) på grund av administrering av olika former av heparin , ett antikoagulantia . HIT predisponerar för trombos (onormal bildning av blodproppar inuti ett blodkärl ) eftersom blodplättar frisätter mikropartiklar som aktiverar trombin , vilket leder till trombos. När trombos identifieras kallas tillståndet heparininducerad trombocytopeni och trombos ( HITT ). HIT orsakas av bildandet av onormala antikroppar som aktiverar blodplättar. Om någon som får heparin utvecklar ny eller förvärrad trombos, eller om trombocytantalet sjunker, kan HIT bekräftas med specifika blodprov .

Behandlingen av HIT kräver att heparinbehandlingen stoppas, och både skydd mot trombos och val av ett medel som inte minskar trombocytantalet ytterligare. Flera alternativ finns tillgängliga för detta ändamål; huvudsakligen används är danaparoid , fondaparinux , argatroban och bivalirudin .

Medan heparin upptäcktes på 1930-talet rapporterades inte HIT förrän på 1960-talet.

tecken och symtom

Heparin kan användas för både förebyggande och behandling av trombos. Den finns i två huvudformer: en "ofraktionerad" form som kan injiceras under huden (subkutant) eller genom en intravenös infusion , och en "lågmolekylär" form som generellt ges subkutant. Vanligt använda lågmolekylära hepariner är enoxaparin , dalteparin , nadroparin och tinzaparin .

I HIT faller blodplättantalet i blodet under det normala intervallet, ett tillstånd som kallas trombocytopeni . Det är dock i allmänhet inte tillräckligt lågt för att leda till en ökad blödningsrisk. De flesta med HIT upplever därför inga symtom. Typiskt minskar trombocytantalet 5–14 dagar efter att heparin först ges; om någon har fått heparin under de tre föregående månaderna kan antalet blodplättar sjunka tidigare, ibland inom en dag.

Det vanligaste symptomet på HIT är förstoring eller förlängning av en tidigare diagnostiserad blodpropp eller utveckling av en ny blodpropp någon annanstans i kroppen. Detta kan ha formen av blodproppar antingen i artärer eller vener , vilket orsakar arteriell respektive venös trombos. Exempel på arteriell trombos är stroke , hjärtinfarkt ("hjärtinfarkt") och akut benchemi . Venös trombos kan förekomma i benet eller armen i form av djup ventrombos (DVT) och i lungan i form av lungemboli (PE); den senare har vanligtvis sitt ursprung i benet men migrerar till lungan.

Hos dem som får heparin genom en intravenös infusion kan ett komplex av symtom ("systemisk reaktion") uppstå när infusionen startas. Dessa inkluderar feber , frossa , högt blodtryck , snabb hjärtfrekvens , andfåddhet och bröstsmärtor . Detta händer hos ungefär en fjärdedel av personer med HIT. Andra kan utveckla hudutslag bestående av röda fläckar .

Mekanism

Administrering av heparin kan orsaka utveckling av HIT-antikroppar, vilket tyder på att heparin kan fungera som ett hapten , vilket kan vara riktat av immunsystemet . I HIT bildar immunsystemet antikroppar mot heparin när det är bundet till ett protein som kallas trombocytfaktor 4 (PF4). Dessa antikroppar är vanligtvis i IgG- klassen och deras utveckling tar vanligtvis cirka 5 dagar. De som har exponerats för heparin under de senaste månaderna kan emellertid fortfarande ha cirkulerande IgG, eftersom antikroppar av IgG-typ i allmänhet fortsätter att produceras även när fällningsmedlet har avlägsnats. Detta liknar immunitet mot vissa mikroorganismer, med skillnaden att HIT-antikroppen inte kvarstår mer än tre månader. HIT-antikroppar har hittats hos individer med trombocytopeni och trombos som inte tidigare hade exponerats för heparin, men majoriteten finns hos personer som får heparin.

IgG-antikropparna bildar ett komplex med heparin och PF4 i blodomloppet. Antikroppens svans binder sedan till FcyIIa-receptorn , ett protein på trombocytens yta. Detta resulterar i trombocytaktivering och bildning av trombocytmikropartiklar, som initierar bildandet av blodproppar; trombocytantalet minskar som ett resultat, vilket leder till trombocytopeni. Dessutom avlägsnar det retikuloendoteliala systemet (mestadels mjälten) de antikroppsbelagda blodplättarna, vilket ytterligare bidrar till trombocytopeni.

Bildning av PF4-heparinantikroppar är vanligt hos personer som får heparin, men endast en del av dessa utvecklar trombocytopeni eller trombos. Detta har kallats ett "isbergfenomen".

Diagnos

HIT kan misstänks om blodprover visar att antalet blodplättar faller hos någon som får heparin, även om heparinet redan har avbrutits. Professionella riktlinjer rekommenderar att personer som får heparin regelbundet har ett fullständigt blodtal (som inkluderar blodplättantal) medan de får heparin .

Men inte alla människor med fallande trombocytantal medan de får heparin visar sig ha HIT. Tidpunkten, svårighetsgraden av trombocytopeni, förekomsten av ny trombos och närvaron av alternativa förklaringar avgör alla sannolikheten för att HIT är närvarande. En vanlig poäng för att förutsäga sannolikheten för HIT är poängen "4 Ts" som infördes 2003. En poäng på 0–8 poäng genereras; om poängen är 0–3 är HIT osannolikt. Poängen 4–5 indikerar mellansannolikhet, medan poängen 6-8 gör det mycket troligt. De med hög poäng kan behöva behandlas med ett alternativt läkemedel, medan mer känsliga och specifika test för HIT utförs, medan de med låg poäng säkert kan fortsätta att få heparin, eftersom sannolikheten för att de har HIT är extremt låg. I en analys av 4T-poängens tillförlitlighet hade en låg poäng ett negativt prediktivt värde på 0,998, medan en mellanliggande poäng hade ett positivt prediktivt värde på 0,14 och en hög poäng ett positivt prediktivt värde på 0,64; mellanliggande och höga poäng, därför motiverar ytterligare undersökning.

Det första screeningtestet hos någon som misstänks ha HIT syftar till att detektera antikroppar mot heparin-PF4-komplex. Detta kan ske med ett laboratorietest av den enzymlänkade immunsorbentanalystypen . Detta ELISA-test detekterar dock alla cirkulerande antikroppar som binder heparin-PF4-komplex och kan också felaktigt identifiera antikroppar som inte orsakar HIT. Därför testas de med en positiv ELISA vidare med en funktionell analys. Detta test använder trombocyter och serum från patienten; trombocyterna tvättas och blandas med serum och heparin. Provet testas sedan med avseende på frisättning av serotonin , en markör för trombocytaktivering. Om denna serotoninfrisättningsanalys (SRA) visar hög serotoninfrisättning bekräftas diagnosen HIT. SRA-testet är svårt att utföra och görs vanligtvis bara i regionala laboratorier.

Om någon har diagnostiserats med HIT rekommenderar vissa rutinmässig Doppler-sonografi av benvenerna för att identifiera djupa ventromboser, eftersom detta är mycket vanligt i HIT.

Behandling

Molekylär struktur av argatroban, en direkt trombinhämmare som används som ett alternativ till heparin i HIT

Med tanke på det faktum att HIT predisponerar starkt för nya episoder av trombos, är det bara otillräckligt att avbryta heparinadministrationen. Generellt behövs ett alternativt antikoagulerande medel för att undertrycka den trombotiska tendensen medan genereringen av antikroppar slutar och trombocytantalet återhämtar sig. För att göra saken mer komplicerad bör den andra vanligaste antikoagulanten, warfarin , inte användas i HIT förrän trombocytantalet är minst 150 x ¹⁰⁹ / L eftersom det finns en mycket hög risk för warfarinnekros hos personer med HIT som har låg trombocytantal. Warfarinnekros är utvecklingen av hudkoldbrand hos de som får warfarin eller en liknande vitamin K-hämmare . Om patienten erhöll warfarin vid den tidpunkt då HIT diagnostiseras, är aktiviteten av warfarin omvända med vitamin K . Transfusion av trombocyter avskräcks, eftersom en teoretisk risk indikerar att detta kan förvärra risken för trombos. trombocytantalet är sällan tillräckligt lågt för att vara den främsta orsaken till betydande blödning.

Olika nonheparinmedel används som alternativ till heparinbehandling för att ge antikoagulation hos personer med starkt misstänkt eller bevisad HIT: danaparoid , fondaparinux , bivalirudin och argatroban . Inte alla agenter är tillgängliga i alla länder och inte alla är godkända för denna specifika användning. Till exempel är argatroban bara nyligen licensierat i Storbritannien, och danaparoid är inte tillgängligt i USA. Fondaparinux, en faktor Xa-hämmare, används ofta utanför märket för HIT-behandling i USA.

Enligt en systematisk granskning visade personer med HIT som behandlades med lepirudin en relativ riskminskning av det kliniska resultatet (död, amputation etc.) till 0,52 och 0,42 jämfört med patientkontroller. Dessutom visade personer som behandlades med argatroban för HIT en relativ riskminskning av ovanstående kliniska resultat till 0,20 och 0,18. Produktionen av Lepirudin stoppades den 31 maj 2012.

Epidemiologi

Upp till 8% av patienterna som får heparin löper risk att utveckla HIT-antikroppar, men endast 1–5% på heparin kommer att utvecklas för att utveckla HIT med trombocytopeni och därefter kan en tredjedel av dem drabbas av arteriell och / eller venös trombos. Efter kärlkirurgi utvecklade 34% av patienterna som fick heparin HIT-antikroppar utan kliniska symtom. Det exakta antalet fall av HIT i den allmänna befolkningen är okänt. Vad som är känt är att kvinnor som får heparin efter ett nyligen genomfört kirurgiskt ingrepp, särskilt kardiotorakkirurgi , har en högre risk, medan risken är mycket låg hos kvinnor strax före och efter förlossningen. Vissa studier har visat att HIT är mindre vanligt hos dem som får heparin med låg molekylvikt.

Historia

Medan heparin introducerades för klinisk användning i slutet av 1930-talet beskrevs inte ny trombos hos personer som behandlades med heparin förrän 1957, då kärlkirurger rapporterade sambandet. Det faktum att detta fenomen inträffade tillsammans med trombocytopeni rapporterades 1969; före denna tid utfördes inte trombocyträkningar rutinmässigt. I en rapport från 1973 fastställdes HIT som en diagnos samt antydde att dess egenskaper var resultatet av en immunprocess.

Ursprungligen fanns olika teorier om den exakta orsaken till de låga blodplättarna i HIT. Gradvis ackumulerades bevis på den exakta underliggande mekanismen. 1984–1986 utvecklade John G. Kelton och kollegor vid McMaster University Medical School laboratorietester som kunde användas för att bekräfta eller utesluta heparininducerad trombocytopeni.

Behandlingen var ursprungligen begränsad till aspirin och warfarin, men på 1990-talet infördes ett antal medel som kunde ge antikoagulation utan risk för återkommande HIT. Äldre terminologi skiljer mellan två former av heparininducerad trombocytopeni: typ 1 (mild, icke-immunmedierad och självbegränsande minskning av trombocytantal) och typ 2, den form som beskrivs ovan. För närvarande används termen HIT utan modifierare för att beskriva den immunförmedlade allvarliga formen.

År 2021 beskrivs ett tillstånd som liknar HIT men utan heparinexponering för att förklara ovanliga emboliska och trombotiska händelser efter vaccinationen efter Oxford-AstraZeneca COVID-19-vaccinet . Det är en sällsynt biverkning (1: 1 miljon till 1: 100 000) som härrör från COVID-19-vacciner (särskilt adenovirala vektorvacciner). Detta kallas också trombos med trombocytopenisyndrom eller TTS.

Referenser

externa länkar