Downs syndrom forskning - Down syndrome research

Kromosom 21 från Human Genome Program

Forskning av Downs syndromrelaterade gener baseras på att studera generna på kromosom 21. Generellt leder detta till ett överuttryck av generna. Att förstå de involverade generna kan hjälpa till att rikta medicinsk behandling mot personer med Downs syndrom . Det uppskattas att kromosom 21 innehåller 200 till 250 gener. Ny forskning har identifierat en region i kromosomen som innehåller de huvudsakliga gener som är ansvariga för patogenesen av Downs syndrom, som ligger nära 21q22.3. Sökningen efter större gener som är involverade i Downs syndromskaraktäristik är normalt i regionen 21q21-21q22.3.

Gener

Några misstänkta gener som är inblandade i funktioner i Downs syndrom ges i tabell 1:

Allmän forskning

Forskning av Arron et al. visar att några av fenotyperna associerade med Downs syndrom kan relateras till disregulering av transkriptionsfaktorer (596) och i synnerhet NFAT . NFAT styrs delvis av två proteiner, DSCR1 och DYRK1A; dessa gener är placerade på kromosom-21 (Epstein 582). Hos personer med Downs syndrom har dessa proteiner 1,5 gånger högre koncentration än normalt (Arron et al. 597). De förhöjda nivåerna av DSCR1 och DYRK1A håller NFAT primärt i cytoplasman snarare än i kärnan , vilket förhindrar NFATc från att aktivera transkriptionen av målgener och därmed produktionen av vissa proteiner (Epstein 583).

Denna ureglering upptäcktes genom att testa i transgena möss som hade segment av sina kromosomer duplicerade för att simulera en human kromosom-21-trisomi (Arron et al. 597). Ett test med greppstyrka visade att de genetiskt modifierade mössen hade ett signifikant svagare grepp, ungefär som den karakteristiskt dåliga muskeltonen hos en person med Downs syndrom (Arron et al. 596). Mössen pressade en sond med en tass och visade ett 0,2 newton svagare grepp (Arron et al. 596). Downs syndrom kännetecknas också av ökad socialisering. När modifierade och omodifierade möss observerades för social interaktion visade de modifierade mössen så mycket som 25% fler interaktioner jämfört med de omodifierade mössen (Arron et al. 596).

Generna som kan vara ansvariga för de associerade fenotyperna kan vara placerade nära 21q22.3. Testning av Olson och andra i transgena möss visar att de duplicerade gener som antas orsaka att fenotyperna inte räcker för att orsaka de exakta funktionerna. Medan mössen hade sektioner av flera gener duplicerade för att approximera en mänsklig kromosom-21-triplikation, visade de bara små kraniofaciala abnormiteter (688-90). De transgena mössen jämfördes med möss som inte hade någon genduplicering genom att mäta avstånd på olika punkter på deras skelettstruktur och jämföra dem med de normala mössen (Olson et al. 687). De exakta egenskaperna hos Downs syndrom observerades inte, så fler gener som är involverade för Downs syndrom fenotyper måste lokaliseras någon annanstans.

Reeves et al. , med hjälp av 250 kloner av kromosom-21 och specifika genmarkörer, kunde kartlägga genen i muterade bakterier. Testet hade 99,7% täckning av genen med 99,9995% noggrannhet på grund av flera uppsägningar i kartläggningsteknikerna. I studien identifierades 225 gener (311–13).

Sökningen efter större gener som kan vara involverade i Downs syndromssymptom finns normalt i regionen 21q21–21q22.3. Studier av Reeves et al. visar att 41% av generna på kromosom-21 inte har något funktionellt syfte, och endast 54% av funktionella gener har en känd proteinsekvens. Genernas funktionalitet bestämdes av en dator med användning av exon- prediktionsanalys (312). Exonsekvens erhölls med samma procedurer för kromosom-21-kartläggningen.

Forskning har lett till en förståelse att två gener som ligger på kromosom-21, som kodar för proteiner som kontrollerar genregulatorer, DSCR1 och DYRK1A kan vara ansvariga för några av de fenotyper som är associerade med Downs syndrom. DSCR1 och DYRK1A kan inte klandras helt för symtomen; det finns många gener som inte har något känt syfte. Mycket mer forskning skulle behövas för att producera lämpliga eller etiskt godtagbara behandlingsalternativ.

Nyanvändning av transgena möss för att studera specifika gener i Downs syndrom kritiska region har gett vissa resultat. APP är ett amyloid beta A4-föregångarprotein. Det misstänks ha en viktig roll i kognitiva svårigheter. En annan gen, ETS2, är Avian Erythroblastosis Virus E26 Oncogene Homolog 2. Forskare har "visat att överuttryck av ETS2 resulterar i apoptos . Transgena möss som överuttrycker ETS2 utvecklade en mindre tymus och lymfocytavvikelser, liknande de egenskaper som observerats i Downs syndrom."

Specifika gener

Amyloid beta (APP)

Placering av APP-genen på kromosom 21 hos människor.

En kromosom 21-gen som kan predisponera individer i Downs syndrom för att utveckla Alzheimers patologi är genen som kodar föregångaren till amyloidproteinet . Neurofibrillära trassel och amyloidplack finns vanligtvis hos både Downs syndrom och Alzheimers individer. Skikt II i entorhinal cortex och subiculum, båda kritiska för minneskonsolidering , är bland de första som drabbats av skadan. En gradvis minskning av antalet nervceller i hela cortex följer. För några år sedan skapade Johns Hopkins- forskare en genetiskt konstruerad mus som heter Ts65Dn (segmental trisomi 16-mus) som en utmärkt modell för att studera Downs syndrom. Ts65Dn-mus har gener på kromosomer 16 som liknar de mänskliga kromosom 21-generna. Nyligen har forskare använt denna transgena mus för att ansluta APP till kognitiva problem bland mössen.

Superoxiddismutas (SOD1)

Plats för SOD1-genen på kromosom 21 hos människor.

Vissa (men inte alla) studier har visat att superoxiddismutasenzymets aktivitet är förhöjd i Downs syndrom. SOD omvandlar syreradikaler till väteperoxid och vatten . Syreradikaler som produceras i celler kan skada cellulära strukturer, därav SOD: s viktiga roll. Hypotesen säger emellertid att när SOD-aktiviteten ökar oproportionerligt till enzymer som är ansvariga för avlägsnande av väteperoxid (t.ex. glutationperoxidas ), kommer cellerna att drabbas av peroxidskada. Vissa forskare tror att behandlingen av Downs syndrom neuroner med fria radikaler som väsentligen kan förhindra neuronal degeneration. Oxidativ skada på neuroner resulterar i snabb hjärna åldrande som liknar Alzheimers sjukdom .

Oxidativ stress

Den DNA-oxidation produkten 8-OHdG är en väletablerad markör för oxidativ DNA-skada som härrör från oxidativ stress och överdriven produktion av reaktiva syrespecies . Nivåerna av 8-OHdG i DNA hos personer med DS uppmätt i saliv befanns vara signifikant högre än i kontrollgrupper. 8-OHdG-nivåer befanns också vara högre i urin , leukocyter och fibroblaster hos personer med DS jämfört med kontroller. Både foster- och vuxna DS-fibroblaster är defekta vid avlägsnandet av 8-OHdG jämfört med åldersmatchade celler från kontrollfriska donatorer. Dessa resultat tyder på att oxidativ DNA-skada kan ligga till grund för några av de kliniska och för tidiga åldringsegenskaperna hos DS.

MicroRNA-gener

Human kromosom 21 innehåller fem mikroRNA- gener: miR-99a , let-7c , miR-125b-2, miR-155 och miR-802.

Epigenetiska studier av accelererade åldringseffekter

Trisomi 21 medför en ökad risk för många kroniska sjukdomar som vanligtvis är förknippade med äldre ålder, såsom en ökad risk för Alzheimers sjukdom. De kliniska manifestationerna av accelererat åldrande antyder att trisomi 21 ökar vävnadens biologiska ålder, men molekylära bevis för denna hypotes har varit glesa. Enligt en biomarkör för vävnadsålder, känd som epigenetisk klocka , ökar trisomi 21 signifikant åldern för blod och hjärnvävnad (i genomsnitt 6,6 år).

Anteckningar