Dentatorubral -pallidoluysisk atrofi - Dentatorubral–pallidoluysian atrophy
| Dentatorubral -pallidoluysisk atrofi | |
|---|---|
 | |
| Dentatorubral -pallidoluysisk atrofi ärvs på ett autosomalt dominant sätt. | |
| Specialitet |
Neurologi 
|
Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA) är en autosomal dominant spinocerebellär degeneration som orsakas av en expansion av en CAG-upprepning som kodar för ett polyglutaminkanal i atrofin-1- proteinet. Det är också känt som Haw River syndrom och Naito -Oyanagi sjukdom . Även om detta tillstånd kanske först beskrevs av Smith et al. 1958, och flera sporadiska fall har rapporterats från västerländska länder, verkar denna störning vara mycket sällsynt utom i Japan.
Det finns minst åtta neurodegenerativa sjukdomar som orsakas av expanderade CAG -upprepningar som kodar för polyglutamin (polyQ) sträckor (se: Trinucleotide repeat disorder ). De utökade CAG-upprepningarna skapar en ogynnsam mutationsförstärkning i genprodukterna. Av dessa sjukdomar är DRPLA mest lik Huntingtons sjukdom .
tecken och symtom
DRPLA kan vara ungdomsdebut (<20 år), tidig vuxen-debut (20–40 år) eller sen vuxen-debut (> 40 år). Sen vuxenstartad DRPLA kännetecknas av ataxi , koreoatetos och demens . Tidig vuxenstart DRPLA inkluderar också anfall och myoklonus . Ungdomsstartad DRPLA uppvisar ataxi och symtom som överensstämmer med progressiv myoklonusepilepsi (myoklonus, flera anfallstyper och demens). Andra symtom som har beskrivits inkluderar livmoderhalscancer dystoni , hornhinnans endotel degeneration autism , och kirurgi resistent obstruktiv sömnapné .
Genetik
Det mänskliga genomet innehåller två atrofingener; DRPLA har korrelerats till expansionen av polyglutaminregionen av atrofin-1- genen på kromosom 12p13.3. Ett normalt antal CAG-upprepningar i atrofin-1- genen är 7–34, drabbade individer visar 49–93 upprepningar. DRPLA visar förväntan (tidigare ålder för början för efterföljande generationer) och en omvänd korrelation mellan storleken på den utvidgade CAG -upprepningen och åldern för symptomdebut. Paternal överföring resulterar i mer framträdande förväntan (26–29 år) än maternell överföring (14–15 år).
Atrofin-1
Atrofin-1 (ATN1) kodar för ett hydrofilt 1184 aminosyraprotein med flera repetitiva motiv, inklusive en serinrik region, ett polyglutaminkanal med variabel längd, ett polyprolintrakt och en region med alternerande sura och basiska rester. Den innehåller en förmodad kärnlokaliseringssignal i proteinets N-terminal och en förmodad nukleär exportsignal i C-terminalen . ATN1 uttrycks allestädes närvarande i alla vävnader, men klyvs proteolytiskt i neuronala celler. ATN1: s funktion är inte klar, men den antas vara en transkriptionell co-repressor. ATN1 och atrofin-2 kan co-immunutfällas, vilket indikerar att de kan utföra vissa funktioner tillsammans i ett molekylärt komplex. Atrofin-1 kan vara ett dispenserbart eller överflödigt protein eftersom möss uppfödda med en nullallel för atrofin-1 producerar livskraftiga och fertila avkommor och inte visar någon kompenserande uppreglering av atrofin-2.
Transgena musmodeller
Musmodeller av DRPLA har framgångsrikt genererats, som visar samma instabilitet mellan generationer och allvarlig fenotyp som mänsklig DRPLA. Schilling-mössen uttrycker human atrofin-1 i full längd med 65 CAG-upprepningar under transkriptionell kontroll av musprionproteinpromotorn. Mössen visade progressiv ataxi, darrningar, onormala rörelser, anfall och för tidig död. Liksom i mänskliga hjärnor demonstrerades kärnkraftsackumulering och enstaka NII: er visualiserades, men NII: erna fläckade inte för ubiquitin och ingen neuronal förlust sågs. Sato-mössen innehöll en enda kopia av humant atrofin-1 i full längd med 76 eller 129 CAG-upprepningar. De hemizygösa transgena avkommorna till Q129-mössen uppvisade symptom som liknar DRPLA av ung typ, såsom myoklonus och anfall. Återigen noterades neuronal atrofi, men ingen neuronal förlust (fram till döden). Diffus ackumulering i kärnorna började på dag 4 efter födseln och ubiquitinerad NII-bildning detekterades vid 9 veckors ålder. Inga PML -kroppar visade sig vara associerade med NII: erna, som var morfologiskt mildt förändrade från de som ses i humana neurala celler.
Patologi
DRPLA kännetecknas av markant, generaliserad hjärnatrofi och ackumulering av atrofin-1 med expanderade glutaminsträckor . Mutanta atrophin-1 -proteiner har hittats i neuronala intranukleära inklusioner (NII) och diffust ackumulerats i de neuronala kärnor. Medan rollen för NII (patologisk eller skyddande) är oklar, anses den diffusa ackumuleringen av mutant protein vara giftig.
Hjärnatrofi
Det finns en betydande minskning av CNS -vävnad i hela hjärnan och ryggmärgen , med hjärnvikter hos DRPLA -patienter som ofta blir mindre än 1000 g. I regioner som saknar uppenbar neuronal utarmning noteras atrofi av neuropilen . Den globus pallidus (lateral större än mediala segment) och nucleus subthalamicus demonstrera konsekvent neuronal förlust och astrocytisk glios . Den dentate nucleus visar neuronal förlust med de återstående atrofiska neuroner som uppvisar grumose degeneration. I allmänhet är den pallidoluysiska degenerationen allvarligare än den dentatorubrala degenerationen vid ungdomsdebut och det omvända gäller för sen vuxen debut.
Transgena DRPLA -möss visade flera neuronala abnormiteter, inklusive en minskning av antalet och storleken på dendritiska ryggraden samt i området perikarya och dendriters diameter . Ryggradens morfologi och densitet har kopplats till inlärnings- och minnesfunktioner samt epilepsi . De stubbiga ryggraden som ses i DRPLA-möss skiljer sig morfologiskt från de tunna och svampiga taggarna som ses i Huntingtons möss.
Morfometrisk analys av DRPLA-mushjärnor har visat en förlust av normalt mellanrum mellan mikrotubuli i neuronala axoner. De mikrotubuli var relativt komprimeras, vilket tyder på avvikelser i proteintransport kan spela en roll i neuronal degeneration. Hos människor atrophin-1 interagerar med IRSp53, som interagerar med Rho GTPaser att reglera organisationen av aktin cytoskelettet och vägar som reglerar lamellipodia och filopodia .
Neuronala intranukleära inklusioner
NII är inte exklusiva för DRPLA; de har hittats vid en mängd olika neurodegenerativa störningar. I DRPLA har NII demonstrerats i både neuroner och glialceller i striatum , pontinkärnor , sämre oliv , cerebellar cortex och dentatkärna , även om förekomsten av neuroner med NII är låg, ungefär 1-3%.
I DRPLA är NII: er sfäriska, eosinofila strukturer av olika storlekar. De är icke-membranbundna och består av både granulära och trådformiga strukturer. De är ubiquitinerade och kan vara parade eller i dublettform i kärnan.
NII: er är immunopositiva för flera transkriptionsfaktorer, såsom TATA-bindande protein (TBP), TBP-associerad faktor (TAF II 130), Sp1 , läger-responsivt elementbindande protein ( CREB ) och CREB-bindande protein (CBP). Det har föreslagits att rekrytering av transkriptionsfaktorer till NII kan orsaka transkriptionella abnormiteter som bidrar till progressiv neuronal degeneration. Andra polyQ -störningar , såsom Huntingtons och spinocerebellar ataxi (typ 3 och 7), har visat sig avskilja några av samma transkriptionsfaktorer. Att olika genprodukter avlägsnar samma transkriptionsfaktorer kan bidra till överlappande symptom på genetiskt olika sjukdomar.
NII har också visat sig förändra fördelningen av de intranukleära strukturerna, såsom promyelocytiskt leukemiprotein (PML) kärnkroppar. Även om PML -organens roll är oklar, tros de vara inblandade i apoptos . I neuroner med NII bildar PML -kroppar i DRPLA -patienter ett skal eller en ring runt den ubiquitinerade kärnan. I liknande polyQ-sjukdomar har sambandet mellan detta PML-skal visat sig vara storleksberoende med större NII-värden som PML-negativa. Detta har lett till två modeller, en där PML -kroppar representerar platser för NII -bildning och en andra där PML -organ är involverade i nedbrytning och proteolys av NII.
Filementösa, atrofin-1 positiva, inneslutningar observeras också uteslutande i cytoplasman i dentatkärnan , som är extremt lika de inkluderingar som observerats i motorneuronerna vid amyotrofisk lateral skleros .
Diffus ackumulering i kärnorna
I DRPLA sker diffus ackumulering av mutant ATN1 mycket mer omfattande än NII -bildning. Omfattningen och frekvensen av neuroner som visar de diffusa kärnackumuleringarna förändras beroende på CAG -upprepningslängd. Man tror att de diffusa nukleära ackumuleringarna bidrar till de kliniska egenskaperna som demens och epilepsi .
ATN1 innehåller både en kärnlokaliseringssekvens och en nukleär exportsekvens. Klyvning av ATN1 till ett N -terminalt fragment avlastar ATN1 från dess kärnkraftiga exportsignal och koncentrerar den i kärnan. Ökade nukleära koncentrationer har visats via transfektionsanalys för att öka celltoxiciteten.
I både ungdoms- och vuxenformen inkluderade regioner där mer än 40% av neuronerna blev immunoreaktiva mot 1C2 (en monoklonal antikropp mot expanderade polyglutaminsträckor) inkluderade: nucleus basalis i Meynert, stora striatala neuroner, globus pallidus , subtalamisk kärna , thalamic intralaminar kärna , lateral geniculate body , oculomotorisk kärna , röd kärna , substantia nigra , trigeminus motorkärna , nucleus raphes pontis , pontinkärnor , vestibulär kärna , sämre oliv och cerebellar dentatkärnan . Ungdomstypen visar också reaktivitet i hjärnbarken , hippocampus CA1 -område och retikulär bildning av hjärnstammen. Kärnor som innehåller ackumuleringar av mutant atrofin-1 deformeras med nukleära membranfördjupningar.
Diagnos
Diagnos av DRPLA vilar på positiv familjehistoria, kliniska fynd och genetisk testning . Familjens historia kan vara svår att få om en släkting diagnostiserades fel, dog ung eller upplevde sena symtom.
Andra sjukdomar vid differentialdiagnosen av DRPLA hos vuxna inkluderar Huntingtons och spinocerebellära ataxier . För ungdomsdebut bör familiell essentiell myoklonus och epilepsi (FEME), Lafora , Unverricht-Lundborg , Neuroaxonal dystrofi, Gauchers sjukdom , Sialidosis och Galactosialidosis övervägas.
Förvaltning
För att kvantifiera sjukdomens omfattning rekommenderas en MR , EEG och neuropsykologisk testning. Beslag behandlas med antikonvulsiva medel och psykiatriska störningar med psykotropa läkemedel. Sjukgymnastik har också rekommenderats för att upprätthålla funktionen när tillståndet fortskrider och arbetsterapi för att fokusera på aktiviteter i det dagliga livet, råd till vårdare och anpassning till miljön.
Epidemiologi
Prevalensen av DRPLA i den japanska befolkningen antas vara 2–7 av 1 000 000. DRPLA observeras relativt mindre ofta i andra etniska populationer och en analys av normala ATN1 -alleler har visat att CAG -repeteringslängder större än 17 är signifikant vanligare i den japanska befolkningen.
Referenser
externa länkar
| Klassificering | |
|---|---|
| Externa resurser |