Kontrollpunktshämmare - Checkpoint inhibitor
Checkpoint hämmare är en form av cancerimmunterapi . Terapin riktar sig till immunkontrollpunkter , nyckelregulatorer för immunsystemet som vid stimulering kan dämpa immunsvaret mot en immunologisk stimulans. Vissa cancerformer kan skydda sig från attacker genom att stimulera immunkontrollpunktsmål. Kontrollpunktsterapi kan blockera hämmande kontrollpunkter och återställa immunsystemets funktion. Det första läkemedlet mot cancer som riktade sig mot en immunkontrollpunkt var ipilimumab , en CTLA4-blockerare som godkändes i USA 2011.
För närvarande godkända kontrollpunktshämmare riktar sig mot molekylerna CTLA4 , PD-1 och PD-L1 . PD-1 är det transmembranprogrammerade celldöd 1- proteinet (även kallat PDCD1 och CD279), som interagerar med PD-L1 ( PD-1-ligand 1 eller CD274). PD-L1 på cellytan binder till PD-1 på en immuncellyta, vilket hämmar immuncellaktivitet. Bland PD-L1-funktioner finns en viktig reglerande roll för T-cellaktiviteter. Det verkar som att (cancermedierad) uppreglering av PD-L1 på cellytan kan hämma T-celler som annars kan attackera. Antikroppar som binder till antingen PD-1 eller PD-L1 och därför blockerar interaktionen kan tillåta T-cellerna att attackera tumören.
Upptäckten inom grundvetenskap som möjliggjorde behandlingar med kontrollpunktshämmare ledde till att James P. Allison och Tasuku Honjo vann Tangpriset i biofarmaceutisk vetenskap och Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2018.
Typer
| namn | Varumärke | Marknadsföringsrättigheter | Mål | Godkänd | Indikationer (april 2021) |
|---|---|---|---|---|---|
| Ipilimumab | Yervoy | Bristol-Myers Squibb | CTLA-4 | 2011 | metastatiskt melanom , njurcellscancer , kolorektal cancer , hepatocellulärt cancer , icke-småcellig lungcancer , malignt pleural mesoteliom |
| Nivolumab | Opdivo | Bristol-Myers Squibb (Nordamerika)
+ Ono Pharmaceutical (andra länder) |
PD-1 | 2014 | metastatiskt melanom, icke-småcellig lungcancer, njurcellscancer, Hodgkins lymfom , huvud- och halscancer , urotelcellcancer , kolorektal cancer, hepatocellulärt cancer, småcellig lungcancer , esofaguscancer , malignt pleural mesoteliom |
| Pembrolizumab | Keytruda | Merck Sharp & Dohme | PD-1 | 2014 | metastatiskt melanom, icke-småcellig lungcancer, cancer i huvud och nacke, Hodgkins lymfom, urotelcellcancer, magcancer , livmoderhalscancer , hepatocellulärt karcinom, Merkelcellscancer , njurcellscancer, småcellig lungcancer, matstrupscancer, endometriecancer , skivepitel cellkarcinom |
| Atezolizumab | Tecentriq | Genentech/Roche | PD-L1 | 2016 | blåscancer , icke-småcellig lungcancer, bröstcancer , småcellig lungcancer, hepatocellulärt karcinom, metastatiskt melanom |
| Avelumab | Bavencio | Merck KGaA och Pfizer | PD-L1 | 2017 | Merkelcellscancer, urotelcellcancer, njurcellscancer |
| Durvalumab | Imfinzi | Medimmune/AstraZeneca | PD-L1 | 2017 | icke-småcellig lungcancer, småcellig lungcancer |
| Cemiplimab | Libtayo | Regeneron | PD-1 | 2018 | skivepitelcancer, basalcellscancer , icke-småcellig lungcancer |
Cellytas kontrollpunktshämmare
CTLA-4-hämmare
Den första kontrollpunktantikroppen som godkändes av FDA var ipilimumab, godkänd 2011 för behandling av melanom . Det blockerar immunkontrollmolekylen CTLA-4 . Kliniska prövningar har också visat några fördelar med anti-CTLA-4-behandling av lungcancer eller bukspottskörtelcancer, speciellt i kombination med andra läkemedel.
Patienter som behandlas med check-point-blockad (specifikt CTLA-4-blockerande antikroppar), eller en kombination av check-point-blockerande antikroppar, löper dock en hög risk att drabbas av immunrelaterade biverkningar som dermatologiska, gastrointestinala, endokrina eller hepatiska autoimmuna reaktioner. Dessa beror troligen på bredden av den inducerade T-cellaktiveringen när anti-CTLA-4-antikroppar administreras genom injektion i blodströmmen.
Med hjälp av en musmodell av blåscancer har forskare funnit att en lokal injektion av en låg dos anti-CTLA-4 i tumörområdet hade samma tumörhämmande kapacitet som när antikroppen levererades i blodet. Samtidigt var halterna av cirkulerande antikroppar lägre, vilket tyder på att lokal administrering av anti-CTLA-4-behandlingen kan resultera i färre biverkningar.
PD-1-hämmare
Inledande kliniska prövningsresultat med IgG4 PD-1 antikropp nivolumab (under varumärket Opdivo och utvecklat av Bristol-Myers Squibb ) publicerades 2010. Det godkändes 2014. Nivolumab är godkänt för behandling av melanom, lungcancer, njurcancer, urinblåsa cancer, huvud- och halscancer och Hodgkins lymfom .
- Pembrolizumab (varumärke Keytruda) är en annan PD-1-hämmare som godkändes av FDA 2014 och var den andra kontrollpunktshämmaren som godkändes i USA. Keytruda är godkänt för behandling av melanom och lungcancer och produceras av Merck .
- Spartalizumab (PDR001) är en PD-1-hämmare som utvecklas av Novartis för att behandla både solida tumörer och lymfom.
PD-L1-hämmare
I maj 2016 godkändes PD-L1-hämmaren atezolizumab för behandling av blåscancer.
Intracellulära kontrollpunktshämmare
Andra sätt att förstärka [adoptiv] immunterapi inkluderar inriktning på så kallade inneboende kontrollpunkter . Många av dessa inneboende regulatorer inkluderar molekyler med ubiquitinligasaktivitet, inklusive CBLB och CISH .
CISH
Mer nyligen befanns CISH (cytokininducerbart SH2-innehållande protein), en annan molekyl med ubiquitinligasaktivitet, induceras av T-cellreceptorligering (TCR) och reglera det negativt genom att rikta in sig på den kritiska signalmellanprodukten PLC-gamma-1 för degradering. Radering av CISH i effektor T -celler har visat dramatiskt öka TCR -signalering och efterföljande effektor -cytokinfrisättning, proliferation och överlevnad. Den adoptiva överföringen av tumörspecifika effektor T-celler som slogs ut eller slogs ner för CISH resulterade i en signifikant ökning av funktionell aviditet och långsiktig tumörimmunitet. Överraskande var det inga förändringar i aktiviteten för Cishs påstådda mål, STAT5. CISH-knock-out i T-celler ökade PD-1-uttrycket och adoptivöverföringen av CISH-knock-out-T-celler kombinerades synergistiskt med PD-1-antikroppsblockad vilket resulterade i hållbar tumörregression och överlevnad i en preklinisk djurmodell. Således representerar Cish en ny klass av T-cells inneboende immunologiska kontrollpunkter med potential att radikalt förbättra adoptiva immunterapier för cancer.
Biverkningar
Immunologiska negativa effekter kan orsakas av kontrollpunktshämmare. Att ändra hämning av kontrollpunkter kan ha olika effekter på de flesta organsystem i kroppen. Kolit (inflammation i tjocktarmen) förekommer vanligt. Den exakta mekanismen är okänd, men skiljer sig i vissa avseenden utifrån molekylen som riktas. Infusion av kontrollpunktshämmare har också associerats med akut seronegativ myasthenia gravis . En lägre förekomst av hypotyreos observerades i en studie med kombinerad B -cellutarmning och behandling av immunkontrollhämmare jämfört med studier av monoterapi med immunkontrollhämmare. Detta lovar att kombinera behandling med kontrollpunktshämmare med immunsuppressiva läkemedel för att uppnå cancerframkallande effekter med mindre toxicitet.
Studier börjar visa att inneboende faktorer, såsom arter av släktet Bacteroides som bor i tarmmikrobiomet, prospektivt förändrar risken för att utveckla immunrelaterade biverkningar. Ytterligare bevis på detta kan hittas hos patienter som såg en reversering av immuntoxicitet efter fekal mikrobiomtransplantation från friska givare.