CDK13 -relaterad störning - CDK13-related disorder
| CDK13-relaterad störning | |
|---|---|
| Andra namn | Medfödda hjärtfel, dysmorfa ansiktsdrag och intellektuell utvecklingsstörning (CHDFIDD), CDK13-relaterad CHDFIDD |
 | |
| Typiskt ansiktsutseende hos en person med CDK13-relaterad störning | |
| Specialitet |
Medicinsk genetik 
|
| Symtom | Medfödda hjärtfel , intellektuell funktionsnedsättning, karakteristiska ansiktsdrag, gastrointestinal dysmotilitet |
| Orsaker | Genetisk ( autosomal dominant mutation i CDK13 ) |
| Diagnostisk metod | Genetiska tester |
| Behandling | Gastroprokinetisk medicinering , gastrostomi , logopedi, hjälpmedel för kommunikation |
| Prognos | Inte säkert ännu. Några patienter i mitten av vuxenlivet identifierade. |
| Frekvens | Ännu inte känt. Minst 44 individer diagnostiserades från och med januari 2019. |
CDK13-relaterad sjukdom , även känd som medfödda hjärtfel, dysmorfa ansiktsdrag och intellektuell utvecklingsstörning ( CHDFIDD ), är ett mycket sällsynt autosomalt dominant genetiskt tillstånd som kännetecknas av medfödda hjärtfel , intellektuell funktionsnedsättning och karakteristiska ansiktsdrag. De drabbade har vanligtvis motor- och språkfördröjningar, låg muskelton och gastrointestinal dysmotilitet . Ansiktsdrag inkluderar en bred näsbro, vidsträckta ögon , framträdande, låga öron , en platt nässpets och en liten mun. Mindre vanliga funktioner inkluderar medfödda ryggradssjukdomar , hörselnedsättning eller anfall .
Den syndrom orsakas av en mutation i CDK13 genen , som kodar för protein cyklinberoende kinas 13. Cyklin-beroende kinaser är proteinkinaser , som är avgörande för att reglera DNA-transkription för celldifferentiering . CDK13 främjar uttryck av gener som är involverade i olika utvecklingsprocesser, och dessa processer störs eller slutförs inte när genen muteras. Syndromet diagnostiseras när genetisk testning bekräftar en mutation i CDK13 .
Behandlingen handlar om symptomen. Medicinering eller i allvarliga fall kan gastrostomi användas för gastrointestinal dysmotilitet. Talterapi så tidigt som möjligt eller hjälpmedel för kommunikation kan hjälpa språkutveckling. Prognosen är ännu inte säker, på grund av bristen på kända patienter, men några patienter i mitten av vuxenlivet har identifierats.
I januari 2019 hade minst 44 personer med tillståndet identifierats och studerats. Mutationer i CDK13 identifierades först som patogena i en kohortstudie 2016, och störningen skisserades först av Bostwick et al. år 2017, som också etablerade namnet CHDFIDD.
tecken och symtom
De flesta personer med CDK13-relaterad sjukdom har medfödda hjärtfel , vanligtvis en förmaks- eller ventrikelseptaldefekt .
Personer med sjukdomen har vanligtvis ett karakteristiskt ansiktsutseende som inkluderar en bred näsbrygga, vidsträckta ögon , snedställda ögonlock, epikaniska veck , högbågade ögonbryn, framträdande, låga öron , en platt nässpets och en liten mun med en liten överläpp. Hos några av de drabbade orsakar syndromet lockigt hår. Ansiktsutseendet har noterats likna Kabukis syndrom .
Syndromet leder vanligtvis till intellektuell funktionsnedsättning, inklusive motoriska och språkfördröjningar. Vissa individer har haft agenes av corpus callosum eller aplasia av cerebellar vermis . Detta kan ibland uppträda med symtom på autismspektrumstörning . Låg muskelton och strabismus är också vanliga. Några få patienter har fått mikrocefali och anfall .
Berörda individer tenderar att ha dysautonomiska symptom på gastrointestinal dysmotilitet , vilket kan inkludera gastroesofageal reflux , förstoppning och problem med att svälja . Några av de drabbade har haft öronproblem såsom sensorineural hörselnedsättning eller återkommande öroninfektioner , och några få individer har haft medfödda ryggradssjukdomar, inklusive smälta ryggkotor eller spina bifida samt skolios .
Orsak
Syndromet orsakas av en mutation i en av de två kopiorna av genen CDK13 , som kodar för proteincyklinberoende kinas 13. Cyklinberoende kinaser är proteinkinaser , som har en väsentlig funktion i cellcykeln och transkription av DNA . Detta är specifikt genom proteinfosforylering , som fungerar för att stänga av eller på vissa proteiner, vilket möjliggör celldifferentiering och progression av de normala utvecklingsprocesserna. En mutation i en av de två kopiorna av dessa gener resulterar i att vissa proteiner inte bildas korrekt och därför att vissa utvecklingsprocesser störs eller inte slutförs. Specifikt verkar CDK13 fosforylera RNA -polymeras II och göra det möjligt att utföra transkription av gener på DNA. Det verkar i stort sett göra detta när RNA -polymeras II transkriberar vissa gener som är involverade i att främja cellutveckling.
Mutationer i CDK13 som har identifierats hos individer med denna störning har mestadels varit missense-mutationer (enstaka aminosyraförändringar ) som har förändrat aminosyrastrukturen hos den annars starkt konserverade (lite förändrade) proteinkinasdomänen i genen, vilket lett till strukturella förändringar som påverkar driften av detta kritiska protein. De vanligast identifierade mutationerna är de som förändrar proteinets 842: e aminosyra, en asparagin (Asn), till en serin (Ser) eller en asparaginsyra (Asp), men många andra har identifierats. Olika mutationer, beroende på hur mycket de minskar kinasfunktionen hos genen, har resulterat i olika svårighetsgrader av syndromet. De med mutationer som eliminerar total aktivitet har till exempel haft mikrocefali.
Mutationer i båda kopiorna av CDK13 är embryonala dödliga hos möss. Möss som fått båda sina kopior av CDK13 utslagen överlever inte efter den 16: e dagen av embryonal utveckling på grund av hjärtsvikt, eftersom hjärtat har betydligt färre myocyter och mindre myokard , med mindre uttryck av myosin . Alla organ är mindre och mindre utvecklade, och embryot minskar i storlek.
Diagnos
Tillståndet diagnostiseras generellt efter att genetisk testning bekräftar CDK13 som muterat, även om tillståndet kan misstänkas baserat på symptomen. Metoder för att upptäcka mutationen inkluderar hela exome sekvense och paneltestning , i vilken ett urval av potentiella gener involverade sekvenseras. Mutationen kan bekräftas med Sanger -sekvensering .
Behandling
Behandlingen handlar om symptomen. Atriella eller ventrikulära septaldefekter behandlas vanligtvis med observation men kan korrigeras kirurgiskt i svåra fall. Prokinetisk medicinering kan användas för att främja magtömning. Om magdysmotiliteten är för svår för adekvat intag kan en gastrostomi utföras. Talterapi så tidigt som möjligt eller hjälpmedel för kommunikation kan hjälpa till med språkutveckling.
Prognos
Prognosen är ännu inte säker, eftersom de flesta individer som upptäckts och studerats har varit barn, men några patienter i mitten av vuxenlivet har identifierats.
Epidemiologi
Prevalensen är ännu inte känd, eftersom sjukdomen först definierades nyligen. Från och med Bostwick et al.s rapport 2017 har minst 44 personer med tillståndet identifierats och studerats från och med januari 2019.
Historia
Mutationer i CDK13 identifierades först som patogena 2016, när de identifierades hos 7 individer från en stor kohort av 1 891 patienter med medfödda hjärtfel i en studie av Sifrim et al. Mutationer i CDK13 återfanns sedan igen 2017 under 11 individer från en ännu större kohort av 4 293 patienter från Storbritannien och Irland med utvecklingsfördröjning av McRae et al., Som en del av kohortstudien i UK Deciphering Developmental Disorders (DDD).
Sjukdomen etablerades och skisserades först av Bostwick et al, (2017) (9 patienter), som också fastställde termen medfödda hjärtfel, dysmorfa ansiktsdrag och intellektuell utvecklingsstörning ( CHDFIDD ). Senare arbete av Hamilton et al. (2018) (16 patienter), Uehara et al. (2018) (3 patienter) och van den Akker et al. (2018) (15 patienter) identifierade och studerade ytterligare patienter.
Galleri
Se även
Referenser
externa länkar
| Klassificering | |
|---|---|
| Externa resurser |