Betasekretas 1 - Beta-secretase 1
Betasekretas 1 , även känt som beta-plats amyloid föregångarprotein klyvningsenzym 1 , beta-plats APP klyvningsenzym 1 ( BACE1 ), membranassocierat asparaginsproteas 2 , memapsin-2 , aspartylproteas 2 och ASP2 , är ett enzym som hos människor kodas av BACE1- genen . Uttryck av BACE1 observeras främst i nervceller .
BACE1 är ett asparaginsyraproteas som är viktigt vid bildandet av myelinmantlar i perifera nervceller: hos möss är uttrycket av BACE1 högt i de postnatala stadierna när myelinisering inträffar. Det transmembranprotein innehåller två aktiva site aspartat rester i dess extracellulära proteindomän och kan fungera som en dimer , är dess cytoplasmatiska svansen krävs för en riktig mognad och en effektiv intracellulär transport, men påverkar inte aktiviteten. Det produceras som ett pro-enzym , avlägsnande av endoproteolitc sker efter att BACE lämnar Endoplasmic reticulum , i Golgi-apparaten . Dessutom får pro-peptiden ytterligare sockerarter för att öka molekylmassan. och svansen blev palmitoylerad .
BACE1 uttryckning påverkas av den inflammatoriska tillstånd: under AD de cytokiner minskar PPAR1 en inhibitor av BACE1-mRNA).
Roll i Alzheimers sjukdom
BACE1 är det största beta-sekretaset för generering av amyloid-β- peptider i nervcellerna.
Generering av de 40 eller 42 aminosyra -Long amyloid-β -peptider som aggregerar i hjärnan hos patienter med Alzheimers sjukdom kräver två sekventiella klyvningar av amyloidprekursorprotein (APP). Extracellulär klyvning av APP med BACE1 skapar ett lösligt extracellulärt fragment och ett cellmembranbundet fragment benämnt C99. Klyvning av C99 inom sin transmembrandomän genom γ-sekretas frigör den intracellulära domänen av APP och producerar amyloid-β. Eftersom gamma-sekretas klyver APP närmare cellmembranet än vad BACE1 gör, tar det bort ett fragment av amyloid-β-peptiden. Initial klyvning av APP med α-sekretas snarare än BACE1 förhindrar eventuell alstring av amyloid-β och bildar P3 , detta visar att BACE1 och Alpha-sekretas tävlar om APP-behandlingen.
Till skillnad från APP och de presenilinproteiner som är viktiga i γ- sekretas, orsakar inga kända mutationer i genen som kodar BACE1 tidig uppkomst, familjär Alzheimers sjukdom , vilket är en sällsynt form av störningen. Emellertid har nivåer av detta enzym visats vara förhöjda i den mycket vanligare sporadiska Alzheimers sent. BACE2 är en nära homolog av BACE1 utan rapporterad APP-klyvning in vivo .
Det fysiologiska syftet med BACE: s klyvning av APP och andra transmembranproteiner är okänt: vissa studier observerade att BACE1 är involverad i myelinisering (det är samuttryck med neuregulin 1 typ III). På ett sätt som är analogt med APP-bearbetning är VGSC- underenheten beta ett substrat för BACE1.
En enda restmutation i APP minskar emellertid BACE1: s förmåga att klyva den för att producera amyloid-beta och minskar risken för Alzheimers sjukdom och andra kognitiva nedgångar.
BACE-hämmare
Läkemedel som blockerar detta enzym (BACE-hämmare) skulle i teorin förhindra uppbyggnad av beta-amyloid och (enligt amyloidhypotesen ) kan hjälpa till att sakta ner eller stoppa Alzheimers sjukdom.
För Alzheimers sjukdom
Flera företag befinner sig i ett tidigt skede av utveckling och testning av denna potentiella behandlingsklass. I mars 2008 rapporterades fas I-resultat för CoMentis Inc: s kandidat CTS-21166.
I april 2012 Merck & Co. , Inc. rapporterade fas I resultat för sin kandidat verubecestat (MK-8931). Merck inledde en fas II / III-studie av MK-8931 i december 2012, beräknad att vara klar i juli 2019. I februari 2017 stoppade Merck sin sena studie av verubecestat för mild till måttlig Alzheimers sjukdom efter att den rapporterades ha " nästan ingen chans "att arbeta enligt en oberoende expertpanel. Detta kom bara tre månader efter att Eli Lilly & Co. tillkännagav sitt eget bakslag med solanezumab . Resultaten av Mercks studie av verubecestat på patienter med Alzheimers tidiga stadium förväntas fortfarande i februari 2019.
I september 2014 tillkännagav AstraZeneca och Eli Lilly and Company ett avtal om att utveckla lanabecestat (AZD3293). En avgörande fas II / III klinisk prövning av lanabecestat startade i slutet av 2014, men stoppades 2018 innan den planerade avslutningen på grund av dåliga resultat.
En annan BACE1-hämmare som har nått fas II-studier är Eli Lillys hämmare LY2886721. Uppgifterna om fas I-studien presenterades först vid Alzheimers Association International-konferensen 2012. Daglig dosering under 2 veckor, minskad BACE1-aktivitet med 50–75% och CSF Aβ42 med 72% (Willis et al., 2012; Bowman Rogers och Strobel , 2013). Nyligen rapporterade Lilly att fas II-studien av LY2886721 avslutades på grund av leveravvikelser som hittades hos 4 av 45 patienter (Rogers, 2013). Denna toxicitet behöver emellertid inte vara relaterad till hämmarens arbetsmekanism, men kan representera effekter utanför målen eftersom leverna hos BACE1 knockout-möss är normala.
Potentiella biverkningar
Tester på möss har visat att BACE-proteaser, särskilt BACE1, är nödvändiga för att muskelspindlar ska fungera korrekt . Dessa resultat ökar möjligheten att BACE-hämmande läkemedel som för närvarande undersöks för behandling av Alzheimers kan ha betydande biverkningar relaterade till nedsatt motorisk samordning, även om BACE1 knockout- möss är friska.
Förhållande till plasmepsin
BACE1 är avlägset relaterade till patogena asparaginsyra syra proteas plasmepsin , vilket är ett potentiellt mål för framtida läkemedel mot malaria.
Referenser
Vidare läsning
- Hong L, He X, Huang X, Chang W, Tang J (2005). "Strukturella egenskaper hos humant memapsin 2 (beta-sekretas) och deras biologiska och patologiska konsekvenser". Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 36 (12): 787–92. doi : 10.1093 / abbs / 36.12.787 . PMID 15592644 .
- Johnston JA, Liu WW, Todd SA, Coulson DT, Murphy S, Irvine GB, Passmore AP (2006). "Uttryck och aktivitet av amyloidprecursorproteinklyvningsenzym på beta-plats vid Alzheimers sjukdom". Biokemiska samhällstransaktioner . 33 (Pt 5): 1096–100. doi : 10.1042 / BST20051096 . PMID 16246054 . S2CID 44248549 .
- Dominguez DI, Hartmann D, De Strooper B (2006). "BACE1 och presenilin: två ovanliga aspartylproteaser involverade i Alzheimers sjukdom" . Neurodegenerativa sjukdomar . 1 (4–5): 168–74. doi : 10.1159 / 000080982 . PMID 16908986 .
- Zacchetti D, Chieregatti E, Bettegazzi B, Mihailovich M, Sousa VL, Grohovaz F, Meldolesi J (2007). "BACE1-uttryck och aktivitet: relevans vid Alzheimers sjukdom". Neurodegenerativa sjukdomar . 4 (2–3): 117–26. doi : 10.1159 / 000101836 . PMID 17596706 . S2CID 32898359 .
externa länkar
- Den Merops online-databas för peptidaser och deras hämmare: A01.004
- beta-sekretas: Månadens molekyl, av David Goodsell, RCSB Protein Data Bank
- Mänsklig BACE1-genomplacering och BACE1-gendetaljsida i UCSC-genombläddraren .
- Översikt över all strukturell information som finns i PDB för UniProt : P56817 (Human Beta-secretase 1) på PDBe-KB .
