Alemtuzumab - Alemtuzumab

Alemtuzumab
Alemtuzumab Fab 1CE1.png
Monoklonal antikropp
Typ Hel antikropp
Källa Humaniserat (från råtta )
Mål CD52
Kliniska data
Handelsnamn Campath, Mabcampath, Lemtrada, andra
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a608053
Licensdata
graviditet
kategori
Vägar
administrering		 Intravenös infusion
ATC -kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Eliminering halveringstid ~ 288 timmar
Identifierare
CAS-nummer
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Kemiska och fysiska data
Formel C 6468 H 10066 N 1732 O 2005 S 40
Molmassa 145 454 .20  g · mol −1
 ☒NkontrolleraY (vad är detta?) (verifiera)  

Alemtuzumab , som bland annat säljs under varumärkena Campath och Lemtrada , är ett läkemedel som används för att behandla kronisk lymfatisk leukemi (CLL) och multipel skleros . I CLL har det använts som både en första och andra linjens behandling. Vid MS rekommenderas det i allmänhet bara om andra behandlingar inte har fungerat. Det ges genom injektion i en ven .

Det är en monoklonal antikropp som binder till CD52 , ett protein som finns på ytan av mogna lymfocyter , men inte på stamcellerna från vilka dessa lymfocyter härrör. Efter behandling med alemtuzumab är dessa CD52-bärande lymfocyter inriktade på förstörelse.

Alemtuzumab godkändes för medicinskt bruk i USA 2001. (Mab) Campath drogs tillbaka från marknaderna i USA och Europa 2012, för att förbereda en högre lansering av Lemtrada för multipel skleros.

Medicinsk användning

Kronisk lymfatisk leukemi

Alemtuzumab används för behandling av B-cell kronisk lymfatisk leukemi (B-CLL) hos personer som har behandlats med alkyleringsmedel och som har misslyckats med fludarabinbehandling. Det är en okonjugerad antikropp, som antas fungera via aktivering av antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC).

Multipel skleros

Det används för återfallande form av multipel skleros. En 2017-metaanalys av Cochrane av studier där alemtuzumab jämfördes med interferon beta 1a drog slutsatsen att årliga cykler av alemtuzumab sannolikt minskar andelen människor som upplever återfall och kan minska andelen personer som upplever funktionshinder och nya T2-lesioner på MR, med biverkningar visat sig vara lika hög för båda behandlingarna. Men de låga till måttliga bevisnivåerna i de inkluderade, befintliga studier noterades och behovet av större högkvalitativa randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade studier som jämförde mono- eller kombinationsbehandling med alemtuzumab belystes. Det rekommenderas i allmänhet bara hos personer som inte svarar tillräckligt på minst två andra MS -mediciner.

Kontraindikationer

Alemtuzumab är kontraindicerat hos patienter som har aktiva infektioner, underliggande immunbrist (t.ex. seropositiv för HIV) eller kända typ I -överkänslighet eller anafylaktiska reaktioner mot ämnet.

Biverkningar

I november 2018 utfärdade den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA) en säkerhetsmeddelandevarning om sällsynta men allvarliga fall av stroke och blodkärlstörningar hos patienter med multipel skleros som har fått Lemtrada (alemtuzumab), som oftast inträffar inom 1 dag efter behandlingens start. och leder i vissa fall till permanent funktionsnedsättning och till och med dödsfall.

Förutom de 13 fall som FDA -säkerhetsmeddelandet hänvisar till, har ytterligare fem fall av spontan intrakraniell blödning identifierats retrospektivt från fyra amerikanska multipel skleroscenter i korrespondens som publicerades online i februari 2019.

Den 12 april 2019 rapporterade kommittén för bedömning av läkemedelsövervakning (PRAC) vid European Medicines Agency (EMA) att den har påbörjat en översyn av multipel sklerosmedicin Lemtrada (alemtuzumab) efter nya rapporter om immunförmedlade tillstånd och problem med hjärta och blodkärl med detta läkemedel, inklusive dödsfall. PRAC meddelade att medan granskningen pågår, bör Lemtrada endast startas hos vuxna med återfallssänkande multipel skleros som är mycket aktiv trots behandling med minst två sjukdomsmodifierande behandlingar (en typ av multipel sklerosmedicin) eller där andra sjukdomsmodifierande terapier kan inte användas. PRAC informerade vidare om att patienter som behandlas med Lemtrada som gynnas av det kan fortsätta behandlingen i samråd med sin läkare.

Mycket vanliga biverkningar associerade med alemtuzumab -infusion hos MS -patienter inkluderar infektioner i övre luftvägarna och urinvägarna, herpesvirusinfektioner, lymfopeni, leukopeni, förändringar i sköldkörtelns funktion, takykardi, hudutslag, klåda, pyrexi och trötthet. Produktresumén i Electronic Medicines Compendium [eMC] listar vidare vanliga och ovanliga biverkningar som har rapporterats för Lemtrada, som inkluderar allvarliga opportunistiska nocardiala infektioner och cytomegalovirus syndrom.

Alemtuzumab kan också utlösa autoimmun sjukdom genom undertryckande av regulatoriska T-cellpopulationer och/eller uppkomsten av autoreaktiva B-celler.

Fall av multipel sklerosreaktivering/återfall har också rapporterats

Biokemiska egenskaper

Alemtuzumab är en rekombinant DNA-härledd humaniserad monoklonal IgG1 kappa-antikropp som är riktad mot 21-28 kDa cellytans glykoprotein CD52 .

Antivirala egenskaper

I ett in vitro-experiment har det visat sig att alemtuzumab har antivirala egenskaper mot HIV-1 .

Historia

Ursprunget till alemtuzumab härstammar från Campath-1 som härstammar från råttantikropparna som framställdes mot humana lymfocytproteiner av Herman Waldmann och kollegor 1983. Namnet "Campath" härstammar från path ology-avdelningen vid Cambridge University .

Initialt var Campath-1 inte idealisk för terapi eftersom patienter i teorin kunde reagera mot de främmande råttprotein-determinanterna för antikroppen. För att kringgå detta problem humaniserade Greg Winter och hans kollegor Campath-1 genom att extrahera de hypervariabla slingorna som hade specificitet för CD52 och ympa dem på en ram för mänsklig antikropp. Detta blev känt som Campath-1H och fungerar som grund för alemtuzumab.

Medan alemtuzumab startade livet som ett laboratorieverktyg för att förstå immunsystemet, undersöktes det inom kort tid för användning för att förbättra framgången för benmärgstransplantationer och som behandling för leukemi, lymfom, vaskulit, organtransplantationer, reumatoid artrit och multipel skleros.

Campath som medicin godkändes först för B-cell kronisk lymfatisk leukemi 2001. Det marknadsförs av Genzyme , som förvärvade de världsomspännande rättigheterna från Bayer AG 2009. Genzyme köptes av Sanofi 2011. I augusti/september 2012 drogs Campath tillbaka från marknaderna i USA och Europa. Detta gjordes för att förhindra off-label användning av läkemedlet för att behandla multipel skleros och för att förbereda en relansering under handelsnamnet Lemtrada , med en annan dos som syftar till behandling av multipel skleros, detta förväntas bli mycket dyrare.

Bayer förbehåller sig rätten att samfrämja Lemtrada i 5 år, med möjlighet att förnya med ytterligare fem år.

Sanofi -förvärv och byte av licenskontrovers

I februari 2011 förvärvade Sanofi-Aventis, sedan bytt namn till Sanofi , Genzyme, tillverkaren av alemtuzumab. Förvärvet försenades av en tvist mellan de två företagen om värdet av alemtuzumab. Tvisten löstes genom utfärdande av Contingent Value Rights, en typ av aktieorder som endast betalar utdelning om alemtuzumab når vissa säljmål. Kontingentvärdesrätten (CVR) handlar på NASDAQ-GM-marknaden med symbolen GCVRZ.

I augusti 2012 gav Genzyme ut licensen för alla presentationer av alemtuzumab, i avvaktan på myndighetsgodkännande för att återinföra den som behandling för multipel skleros . Oron som Genzyme senare skulle släppa ut på marknaden samma produkt till ett mycket högre pris visade sig vara korrekt.

Forskning och off-label användning

Ymp-mot-värd-sjukdom

En retrospektiv studie från 2009 av alemtuzumab (10 mg IV varje vecka) på 20 patienter (inga kontroller) med svår steroidresistent akut intestinal transplantat-mot-värd-sjukdom efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) visade förbättring. Den totala svarsfrekvensen var 70%, med fullständigt svar på 35%. I denna studie var medianöverlevnaden 280 dagar. Viktiga komplikationer efter denna behandling inkluderade cytomegalovirusreaktivering , bakteriell infektion och invasiv aspergillosinfektion .

Referenser

externa länkar