SNAP25 - SNAP25
Synaptosomal-associerat protein, 25kDa ( SNAP-25 ) är ett mållösligt NSF ( N- etylmaleimid-känslig faktor) Attachment Protein Receptor ( t-SNARE ) protein som kodas av SNAP25- genen som finns på kromosom 20p12.2 hos människor. SNAP -25 är en komponent i trans -SNARE -komplexet, som står för membransmältningsspecificitet och direkt utför fusion genom att bilda ett tätt komplex som sammanför synaptiska vesiklar och plasmamembran .
Struktur och funktion
SNAP-25, ett Q-SNARE- protein, är förankrat till membranens cytosoliska yta via palmitoylsidokedjor kovalent bundna till cysteinaminosyrarester i molekylens centrala länkdomän . Detta innebär att SNAP-25 inte innehåller en transmembrandomän .
SNAP-25 har identifierats för att bidra med två a-helixer till SNARE-komplexet , ett fyra-a-helix-domänkomplex. SNARE -komplexet deltar i vesikelfusion , vilket innebär dockning, priming och sammanslagning av en vesikel med cellmembranet för att initiera en exocytotisk händelse. Synaptobrevin , ett protein som är en del av familjen vesikelassocierad membranprotein (VAMP) och syntaxin-1 hjälper också till att bilda SNARE-komplexet genom att var och en bidrar med en enda α-helix. SNAP-25 samlas med synaptobrevin och syntaxin-1, och den selektiva bindningen av dessa proteiner möjliggör vesikeldockning och fusion vid aktiva zoner på plasmamembranet. Den energi som behövs för att fusion ska ske, är resultatet av montering av SNARE-proteinerna tillsammans med ytterligare Sec1/Munc18-liknande (SM) proteiner.
För att bilda SNARE-komplexet associerar synaptobrevin, syntaxin-1 och SNAP-25 och börjar linda runt varandra för att bilda en spiralbaserad spiralkvaternär struktur . A-helixerna för både synaptobrevin och syntaxin-1 binder till de i SNAP-25. Synaptobrevin binder α-helixen nära C-terminalen på SNAP-25, medan syntaxin-1 binder α-helixen nära N-terminalen . Dissociation av SNARE -komplexet drivs av ATPase N -etylmaleimid -känsligt fusion (NSF) -protein.
SNAP-25 inhiberar presynaptiska P- , Q- och L-typ spänningsstyrda kalciumkanaler och interagerar med synaptotagmin C2B-domänen på ett Ca 2+ -beroende sätt. Vid glutamatergiska synapser minskar SNAP-25 Ca 2+ -responsiviteten, medan den normalt saknas i GABAergic- synapser.
Två isoformer ( mRNA- skarvvarianter ) av SNAP-25 finns, vilka är SNAP-25a och SNAP-25b. De två isoformerna skiljer sig med nio aminosyrarester , inklusive en omlokalisering av en av de fyra palmitoylerade cysteinresterna som är involverade i membranbindning. De viktigaste egenskaperna hos dessa två former beskrivs i tabellen nedan.
| SNAP25a | SNAP25b | |
|---|---|---|
| Strukturera | N-terminal α-helix
Slumpmässig coil -länkaregion med fyra cystein sammankopplade mot mitten C-terminal α-helix |
N-terminal α-helix
Slumpmässig coil-länkaregion med fyra cystein sammankopplade mot C-terminalen C-terminal α-helix |
| Uttryck | Major SNAP-25 isoform i embryon och utveckla neural vävnad
Minimalt uttryck i vuxen vävnad förutom i hypofysen och binjurarna |
Minimalt uttryck under utveckling, stor isoform i vuxen neural vävnad |
| Lokalisering | Diffus | Lokaliserat till terminaler och varicosities |
SNAP-25 spelar inte bara en roll vid synaptogenes och den exocytotiska frisättningen av neurotransmittorer, det påverkar också morfogenes och densitet i ryggraden, post-synaptisk receptorhandel och neuronal plasticitet. Andra icke-neuronala processer som metabolism kan också påverkas av SNAP-25 proteinuttryck.
Klinisk signifikans
Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)
I överensstämmelse med regleringen av synaptisk Ca 2+ -respons, resulterar heterozygot radering av SNAP-25-genen hos möss i en hyperaktiv fenotyp som liknar ADHD (ADHD) . Hos heterozygota möss observeras en minskning av hyperaktivitet med dextroamfetamin (eller Dexedrine), en aktiv ingrediens i ADHD -läkemedlet Adderall . Homozygota deletioner av SNAP-25-genen är dödliga. En ytterligare studie indikerade att införlivande av en SNAP-25- transgen tillbaka i den heterozygota SNAP-25-mutanta musen kan rädda normala aktivitetsnivåer som liknar vildtypsmöss. Detta tyder på att låga proteinnivåer av SNAP-25 kan vara en orsak till hyperkinetiskt beteende. Efterföljande studier har antytt att åtminstone några av SNAP-25-genmutationerna hos människor kan predisponera för ADHD. Identifiering av polymorfismer i 3 'otranslaterade regionen av SNAP-25-genen fastställdes i kopplingsstudier med familjer som hade fördiagnostiserats ADHD.
Schizofreni
Studier i post mortem-hjärnan hos patienter med schizofreni har visat att förändrade proteinnivåer av SNAP-25 är specifika för hjärnregioner. Reducerat SNAP-25-proteinuttryck har observerats i hippocampus samt ett område i frontalloben som kallas Broadmans område 10 medan SNAP-25-uttrycket har ökat i både cingulära cortex och prefrontallob i Broadmans område 9. De olika nivåerna av SNAP-25-protein som finns i olika delar av hjärnan har antagits bidra till det motstridiga psykologiska beteendet (depressivt mot hyperaktivt) uttryckt hos vissa schizofrena patienter.
Den blind-berusade (Bdr) musmodellen som har en punktmutation i SNAP-25b-proteinet har tillhandahållit en komplex fenotyp som innefattar beteenden som en onormal dygnsrytm, okoordinerad gång och ointresse för nya föremål/leksaker. En annan musmodell genererad från Cre-LoxP-rekombination visade att villkorlig knockout (cKO) för SNAP-25-genen i framhjärnan visade inaktivt SNAP-25-genuttryck i glutamatergiska neuroner. Emellertid hittades signifikanta glutamatnivåer i cortex av dessa cKO -möss. Dessa möss uppvisade också bristfälliga sociala färdigheter, nedsatt inlärning och minne, förbättrad kinestetisk aktivitet, minskat häpnadsväckande svar, försämrad egenvård, omvårdnadsförmåga och kapacitet att bygga bo. Antipsykotiska läkemedel som Clozapine och Riluzole har visat sig avsevärt minska den schizofrena fenotypen uttryckt i SNAP-25 cKO-möss.
Alzheimers sjukdom
Individer med Alzhiemers sjukdom har visat sig ha minskat presynaptiska proteinnivåer och försämrad synaptisk funktion hos neuroner. SNAP-25 kan användas som en biomarkör i cerebral spinalvätska (CSF) hos patienter som uppvisar olika variationer av Alzheimers sjukdom (prodromal Alzheimers och öppen Alzheimers). Ökade nivåer av SNAP-25-protein observerades hos patienter med Alzheimers jämfört med kontrollindivider. Dessutom kan förekomsten av avkortat SNAP-25-protein ses i CSF hos vissa patienter med denna sjukdom. I fem olika regioner i hjärnan kan låga nivåer av SNAP-25 ses hos patienter med Alzheimers.
Bipolär sjukdom
En enda nukleotidpolymorfism i SNAP-25- genpromotorn har visat sig påverka expressionsnivåerna för SNAP-25b-isoformen i prefrontal cortex. Ökade nivåer av SNAP-25b har visat sig försämra synaptisk överföring och mognad, vilket kan leda till bipolär sjukdom (EOBD) tidigt. Den vanligaste isoformen av SNAP-25 är SNAP-25a under de första utvecklingsveckorna hos möss, dock hos i vuxen ålder sker en förändring och SNAP-25b-isoformen ökar i hjärnan. Detta har visat sig korrelera med att unga människor alltmer diagnostiseras med EOBD under puberteten. Det har föreslagits att tidig bipolär sjukdom är närmare kopplad till schizofreni än till själva bipolär sjukdom. Den enda nukleotidpolymorfismen av SNAP-25 (rs6039769) associerad med EOBD har visat sig öka risken för att patienter utvecklar schizofreni.
Botulism
En genomomfattande föreningsstudie pekade på polymorfismen rs362584 i genen som möjligen är associerad med personlighetsdragets neurotism . Botulinumtoxiner A, C och E klyver SNAP-25, vilket leder till förlamning vid kliniskt utvecklad botulism .
Epilepsi
Radering av SNAP-25b-isoformen har visat sig orsaka utvecklingsavvikelser och anfall hos möss. Höga nivåer av SNAP-25a och proteinsyntaxinet verkar vara kopplade till anfall som finns vid infantil epilepsi. SNAP-25 knock-in möss har distinkt fenotypiskt beteende som liknar anfall och anfall hos epileptiska patienter, liksom ångest.
Inlärningssvårigheter
I coloboma hyperaktiva mutanta musmodeller där SNAP-25 proteinnivåer reduceras till 50% av den normala nivån, minskade depolariserad neurotransmittorfrisättning av dopamin och serotonin samt frisättning av glutamat. Minskningen av glutamatnivåer kan leda till bristande minne och ökade inlärningssvårigheter. Vissa polymorfismer av SNAP-25 (rs363043, rs353016, rs363039, rs363050) har visat sig påverka det kognitiva beteendet, särskilt intelligenskvoten (IQ)), hos patienter utan redan existerande neurologiska sjukdomar.
Neonatal utveckling
SNAP-25 proteinuttryck kan ändras av könshormonnivåer hos nyfödda råttor. Hanråttor som fick ett antiöstrogenläkemedel visade en 30% minskning av SNAP-25-nivåerna och honor behandlade med östrogen eller testosteron visade en 30% ökning av SNAP-25-nivåerna. Detta tyder på att synaptosomala proteiner, såsom SNAP-25, kan ha ett beroende av neonatala hormonnivåer under hjärnans utveckling hos råttor. En ytterligare studie visade att SNAP-25-nivåerna i hjärnans hippocampus hos nyfödda möss förändrades om modern hade utsatts för humant influensavirus under graviditeten.
Påverkan hos andra icke-människor
Förlust är dödligt för Drosophila , men kan ersättas helt med överuttryck av den relaterade SNAP-24 .
Interaktiv vägkarta
Klicka på gener, proteiner och metaboliter nedan för att länka till respektive artiklar.
Interaktioner
SNAP-25 har visat sig interagera med:
Referenser
Vidare läsning
- Hanson PI, Otto H, Barton N, Jahn R (juli 1995). "Det N-etylmaleimid-känsliga fusionsproteinet och alfa-SNAP inducerar en konformationsförändring i syntaxin" . Journal of Biological Chemistry . 270 (28): 16955–61. doi : 10.1074/jbc.270.28.16955 . PMID 7622514 .
- Hata Y, Südhof TC (juni 1995). "En ny allestädes närvarande form av Munc-18 interagerar med flera syntaxiner. Användning av jäst-tvåhybridsystemet för att studera interaktioner mellan proteiner som är involverade i membrantrafik" . Journal of Biological Chemistry . 270 (22): 13022–8. doi : 10.1074/jbc.270.22.13022 . PMID 7768895 .
- Chapman ER, An S, Barton N, Jahn R (november 1994). "SNAP-25, en t-SNARE som binder till både syntaxin och synaptobrevin via domäner som kan bilda lindade spolar" . Journal of Biological Chemistry . 269 (44): 27427–32. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 47003-2 . PMID 7961655 .
- Zhao N, Hashida H, Takahashi N, Sakaki Y (augusti 1994). "Kloning och sekvensanalys av det humana SNAP25 -cDNA". Gene . 145 (2): 313–4. doi : 10.1016/0378-1119 (94) 90027-2 . PMID 8056350 .
- Bark IC, Wilson MC (februari 1994). "Mänskliga cDNA-kloner som kodar för två olika isoformer av nervterminalproteinet SNAP-25". Gene . 139 (2): 291–2. doi : 10.1016/0378-1119 (94) 90773-0 . PMID 8112622 .
- Maruyama K, Sugano S (januari 1994). "Oligo-capping: en enkel metod för att ersätta lockstrukturen för eukaryota mRNA med oligoribonukleotider". Gene . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119 (94) 90802-8 . PMID 8125298 .
- Maglott DR, Feldblyum TV, Durkin AS, Nierman WC (maj 1996). "Strålningshybridkartläggning av SNAP, PCSK2 och THBD (human kromosom 20p)". Däggdjursgenom . 7 (5): 400–1. doi : 10.1007/s003359900120 . PMID 8661740 . S2CID 34951074 .
- Ravichandran V, Chawla A, Roche PA (juni 1996). "Identifiering av ett nytt syntaxin- och synaptobrevin/VAMP-bindande protein, SNAP-23, uttryckt i icke-neuronala vävnader" . Journal of Biological Chemistry . 271 (23): 13300–3. doi : 10.1074/jbc.271.23.13300 . PMID 8663154 .
- Rettig J, Sheng ZH, Kim DK, Hodson CD, Snutch TP, Catterall WA (juli 1996). "Isoformspecifik interaktion mellan alfa1A-subenheterna i hjärnans Ca2+ -kanaler med de presynaptiska proteinerna syntaxin och SNAP-25" . Förfaranden vid National Academy of Sciences i USA . 93 (14): 7363–8. Bibcode : 1996PNAS ... 93.7363R . doi : 10.1073/pnas.93.14.7363 . PMC 38990 . PMID 8692999 .
- Jagadish MN, Fernandez CS, Hewish DR, Macaulay SL, Gough KH, Grusovin J, et al. (Augusti 1996). "Insulinresponsiva vävnader innehåller kärnkomplexproteinet SNAP-25 (synaptosomalt associerat protein 25) A- och B-isoformer förutom syntaxin 4 och synaptobreviner 1 och 2" . The Biochemical Journal . 317 (Pt 3) (3): 945–54. doi : 10.1042/bj3170945 . PMC 1217577 . PMID 8760387 .
- Betz A, Okamoto M, Benseler F, Brose N (januari 1997). "Direkt interaktion mellan råtta unc-13-homologen Munc13-1 med syntaxins N-terminal" . Journal of Biological Chemistry . 272 (4): 2520–6. doi : 10.1074/jbc.272.4.2520 . PMID 8999968 .
- Araki S, Tamori Y, Kawanishi M, Shinoda H, Masugi J, Mori H, et al. (Maj 1997). "Hämning av bindningen av SNAP-23 till syntaxin 4 av Munc18c". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 234 (1): 257–62. doi : 10.1006/bbrc.1997.6560 . PMID 9168999 .
- Lane SR, Liu Y (november 1997). "Karakterisering av palmitoyleringsdomänen för SNAP-25" . Journal of Neurochemistry . 69 (5): 1864–9. doi : 10.1046/j.1471-4159.1997.69051864.x . PMID 9349529 . S2CID 6343703 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (oktober 1997). "Konstruktion och karaktärisering av ett full längdberikat och ett 5'-ändberikat cDNA-bibliotek". Gene . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
- Okamoto M, Südhof TC (december 1997). "Mints, Munc18-interagerande proteiner i synaptisk vesikelexocytos" . Journal of Biological Chemistry . 272 (50): 31459–64. doi : 10.1074/jbc.272.50.31459 . PMID 9395480 .
- Low SH, Roche PA, Anderson HA, van Ijzendoorn SC, Zhang M, Mostov KE, Weimbs T (februari 1998). "Inriktning på SNAP-23 och SNAP-25 i polariserade epitelceller" . Journal of Biological Chemistry . 273 (6): 3422–30. doi : 10.1074/jbc.273.6.3422 . PMID 9452464 .
- Poirier MA, Hao JC, Malkus PN, Chan C, Moore MF, King DS, Bennett MK (maj 1998). "Proteasresistens för syntaxin.SNAP-25.VAMP-komplex. Konsekvenser för montering och struktur" . Journal of Biological Chemistry . 273 (18): 11370–7. doi : 10.1074/jbc.273.18.11370 . PMID 9556632 .
- Prekeris R, Klumperman J, Chen YA, Scheller RH (november 1998). "Syntaxin 13 förmedlar cykling av plasmamembranproteiner via tubulovesikulära återvinningsendosomer" . Journal of Cell Biology . 143 (4): 957–71. doi : 10.1083/jcb.143.4.957 . PMC 2132958 . PMID 9817754 .
- Gonelle-Gispert C, Halban PA, Niemann H, Palmer M, Catsicas S, Sadoul K (april 1999). "SNAP-25a och -25b isoformer uttrycks båda i insulinutsöndrande celler och kan fungera vid insulinsekretion" . The Biochemical Journal . 339 (Pt 1) (1): 159–65. doi : 10.1042/0264-6021: 3390159 . PMC 1220140 . PMID 10085240 .
- Ilardi JM, Mochida S, Sheng ZH (februari 1999). "Snapin: ett SNARE-associerat protein inblandat i synaptisk överföring". Natur Neurovetenskap . 2 (2): 119–24. doi : 10.1038/5673 . PMID 10195194 . S2CID 25524692 .
externa länkar
- SNAP25+Protein vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)